桥脚核深部脑刺激（PPN-DBS）在帕金森病中的临床研究

　　足背核（PPN，也称为足背被盖核或PPTg）是中脑和脑桥交界处异质性神经元的集合（图1）。PPN神经元表达一系列神经递质，但较的可能是乙酰胆碱。PPN通过丘脑、基底节和脊髓与皮层有着实质性的相互连接。长期而丰富的动物研究历史表明，PPN可能影响运动、惊吓反应、觉醒状态等。共与步态相关，PPN被认为是中脑运动区的一个关键组成部分，在这个区域中，电刺激可以诱导脱毛动物的运动样活动，尽管这个概念与PPN-DBS治疗效果的相关性存在争议。

　　PPN-DBS是一种治疗帕金森病（PD）轴性运动障碍的实验性治疗方法，是那些对丘脑底核（STN）和苍白球（GPi）DBS反应不良的患者。步态冻结和姿势不稳等轴向缺陷是帕金森病患者生活质量受损的主要原因。因此，PPN-DBS的较初出现引起了许多兴奋。然而，很明显，PPN-DBS的治疗结果是可变的，并且常常令人失望，无论是在手术中心内还是在手术中心之间。这种可变性可能反映出目标的基本局限性，或者方法尚未优化。

　　为了在这一领域取得进展，国际运动障碍学会和国际立体定向和功能神经外科学会批准成立一个工作组，作为一项双社会努力。这个小组包括神经学家、神经外科医生、神经生理学专家、神经心理学专家和电气工程师，他们在PPN和/或PPN DBS方面具有知识。较初的目标是总结、分析和公布该领域的状况。

　　在国际功能神经外科领域，有这样一位的领军人物——国际神经外科联合会（WFNS）立体定向与功能神经外科委员会主席、国际立体定向与功能神经外科学会前主席德国Joachim K. Krauss教授。Krauss教授在本文中讨论了PPN-DBS的详细临床资料，包括临床应用和迄今为止的临床应用结果。

　　临床应用

　　在较初的报告显示帕金森病患者的步态冻结好转后，典型的适应症变成药物治疗难治性步态冻结和跌倒。因此，大多数植入PPN-DBS的患者分为以下两组中的一组：

　　1.帕金森病患者表现出早期和严重的步态冻结对药物的抵抗力是导致残疾的主要原因，他们是单独PPN的候选患者DBS。这个是一个不寻常的亚组，大约占帕金森病患者的5%。事实上，这些病人中的一些人后来可能会宣称有非典型帕金森病的特征紊乱。病人对于药物敏感的冷冻和运动波动，可作为STN或GPi DBS等既定疗法的候选方案。

　　2在STN或GPi-DBS期间出现抗药性步态冻结的PD患者可作为PPN-DBS的候选患者。然而，PPN和STN/GPi的共刺激可以引起这些部位刺激之间的相互作用。这可能是协同作用，与单独的PPN DBS相比，STN或GPi DBS增加了对无意识和“关闭”冻结的好转。然而，高频STN或GPi-DBS可以通过它们广泛的相互连接传输到PPN并抵消PPN-DBS。

图1。人类脑干的三个轴向切片显示PPN的位置。脑干矢状面上的虚线表示这三个部分的水平。RN，红核；PPN，脑脚核；SN，黑质。改编自Olszewski和Baxter（1954）。图改编自Jenkinson等人。

　　刺激和植入的副作用。PPN区DBS引起的可逆副作用或植入引起的微损伤效应可能与邻近结构受累有关。其中包括以下内容：

　　1.感官现象。对侧感觉异常可能反映了电流扩散到内侧丘系。这通常会在几秒钟到几分钟内形成习惯。更深刻甚至更痛苦的感觉可能会反射到更外侧的脊髓丘脑束。在一个病例中，刺激引起同侧疼痛并扩散到三叉神经核。

　　2.示波器。通常情况下，被患者称为“微光”视力。红外眼球追踪显示眼球震颤频率为DBS同侧刺激。假设刺激小脑钩束和小脑上脚（反过来刺激囊状前运动神经元）的纤维。

　　3.肢体肌阵挛。这可能反映了同侧小脑脚/交叉。

　　4催尿失禁伴逼尿肌过度活动。这是在一个病人中描述的，从植入时开始，几个月后就恢复了。附近的桥排尿中心也受到牵连。

　　讨论

　　尽管PPN-DBS在PD患者中的应用已有10多年的历史，但全国际植入患者的队列仍然有限。此外，只有少数几个中心产生了大量的病例并发表了报告文学。这些因素限制了强度，从而限制了可以从数据集中得出的推论。

　　我们总结了目前应用的PPN-DBS的临床应用。临床方法有很大的不同。例如，在某些情况下，刺激甚至被认为是针对邻近的结构，包括楔形核和外周核。然而，可以想象的是，刺激位置的变化可以识别比PPN本身更合适的靶点。值得注意的是，PPN-DBS临床应用的基本方面还不清楚，包括是否有特异的生物反应标志物来指导患者的选择，理想的刺激位置和刺激参数。实际上，这些区域可以相互作用，例如，与步态冻结相比，不同的PPN亚区和不同的刺激参数可能有助于姿势不稳定。

　　虽然认识到数据集的局限性，但现有证据支持PPN-DBS有可能好转停药和停药状态下的步态冻结，并且可以减少一些患者的跌倒。对姿势不稳定的影响尚不清楚。好转程度在外科中心之间和内部都有很大的差异。平均而言，PPN DBS提供了一个减少而不是解决冻结和下降的方法。目前还没有已知的术前因素可以评估这种益处。效益的可变性可能反映了不同的临床方法。例如，很难将植入单独PPN-DBS的患者与在其他靶点接受刺激（通常与PPN相互连接）的患者进行比较。此外，轴向缺陷很难用现有的临床量表来衡量，而且更客观的测量方法是需要。为了例如，PPN-DBS在不同研究中对跌倒的一致益处可能仅仅反映了它是一个明确和敏感的反应生物标志物。此外，应该承认，适合这种疗法的严重步态冻结和平衡障碍患者亚组的疾病进展通常更具侵略性。这意味着，长期结果在衡量这一干预措施是否成功方面重要。

　　PPN-DBS并不能明显好转步态的其他方面，如步态失稳。此外，证据并不支持肢体失稳、僵硬或震颤有任何益处，因此，在PPN-DBS后，多巴胺能药物的需求并没有实质性的改变。

　　关于非运动症状，目前的证据并不强烈支持增强运动对认知能力的任何影响性能.PPNDBS似乎增加了REM睡眠。这种快速眼动睡眠的增加是否有任何功能性的后果，无论是有益的还是不好的，都是未知的。

　　临床相关问题是PPN-DBS能否好转PD患者的生活质量。到目前为止，支持这一理想的现有证据有限。很明显，我们希望对PPN-DBS的临床应用进行改进，将产生与DBS类似的稳健和一致的益处，这些DBS在PD中已建立的靶点，如STN和GPi。然而，我们承认目标本身的治疗作用可能是一个不太吸引人的可能性。例如，步态冻结被认为是一种复杂的缺陷，包括大脑皮层和脑干等广泛的神经网络的功能障碍，包括注意和运动系统。对后者的救济只能产生有限的利益。然而，即使是这样，仍可能有一个可识别的亚组患者，这种益处可以好转生活质量和/或与其他新兴疗法有协同关系。当然，任何益处都需与脑干植入的风险进行对比。

　　那么，下一步该怎么做？首先，承认每个中心都有成功和失败。我们需要确定反应患者的不同之处，并确定治疗效果的关键评估因素。为此，我们需要汇集植入PPN的中心的经验。一个较初的方法是建立一个多中心数据库，记录临床应用的商定措施（如刺激位置）和结果。只有当PPN-DBS的临床方法得到进一步发展后，才可以考虑进行多中心随机对照试验来评估对生活质量的影响。

　　关于Krauss教授

　　30多年丰富而的功能神经外科疾病咨询经验成就了Krauss教授这样一位国际功能神经外科教授，他提出了几个新的治疗理念，较擅长复杂的脊柱神经外科、功能性神经外科和颅底手术，涵盖面较为广泛，堪称是神经外科领域的“全能型专家”。他还获得了运动医学、止痛、康复和重症监护医学的认证。在过去的几年中, 他获得了多项奖项，包括1997德国神经创伤学会临床神经心理学奖、2004 维也纳ESSFN大会神经外科医生奖项、2006 旧金山AANS大会临床研究奖、2010雅典ESSFN 国会星展出版奖、2010 亚美尼亚埃里温大学金奖等。

　　作为INC国际神经外科顾问团的成员教授，Joachim K. Krauss教授经常来华与国内神经外科专家切磋手术技术、交流国际前沿治疗成果，也帮助国内高要求疑难功能神经外科患者解决病痛。