儿童室管膜瘤的遗传改变与诊治策略研究进展

　　摘要：室管膜瘤是一种原发于神经上皮的中枢神经系统肿瘤，几乎可见于中枢神经系统的任何部位，多发于儿童。既往根据组织病理学特征进行分类的方法，临床效用有限，随着基因组学技术的不断发展，对于该疾病的认识也在不断加深，新分类方法的出现为室管膜瘤的治疗和预后评估提供了更为可靠的依据。由于室管膜瘤对辅助治疗的敏感性低是造成患者预后较差的重要原因之一，所以近年来人们开始着重探索该病的治疗模式。因此，本文对近年来儿童室管膜瘤的遗传改变与诊治策略研究进展进行综述。

 

　　室管膜瘤在中枢神经系统肿瘤中所占的比例不足10%，在源于脊髓的原发性肿瘤中占25%，男、女发病率大致相等。在儿童中，约90%的室管膜瘤发生在颅内，其中2/3发生在后颅窝，少见于脊髓[1-2]。室管膜瘤是儿童中枢神经系统的第三大肿瘤。室管膜瘤患儿的中位诊断年龄为5岁，且25%~40%的患儿＜2岁。

 

　　2007年，世界卫生组织（WHO）将室管膜瘤进行3级划分：Ⅰ级为黏液乳头状室管膜瘤和室管膜下瘤；Ⅱ级为室管膜瘤；Ⅲ级为间变室管膜瘤。虽然Ⅰ级室管膜瘤的划分标准比较明确，但用于区分Ⅱ级和Ⅲ级室管膜瘤的标准存在很大争议。一项回顾性研究发现，221例接受检查的室管膜瘤病例中，关于Ⅱ级或Ⅲ级的划分，意见一致者不足50%，因此认为组织病理学分级可能缺乏可靠性和可重复性[3]。

 

　　随着研究的不断深入，人们发现在室管膜瘤中，同一组织病理学分级存在显著的遗传和预后异质性[4]。2015年，Archer和Pomeroy[5]根据DNA甲基化的研究结果，按发病部位（小脑幕上、后颅窝和脊髓）将室管膜瘤划分为3个大组、9个亚组，其中每组除了包含室管膜下瘤亚组，小脑幕上室管膜瘤组还包括RELA融合基因亚组和YAP1融合基因亚组；后颅窝室管膜瘤组还包括后颅窝A组和后颅窝B组；脊髓室管膜瘤组还包括黏液乳头状室管膜瘤亚组和间变室管膜瘤亚组。这种划分方式在一定程度上能更加准确地反映患者的预后。2016年，WHO在室管膜瘤的分类标准中增加了新的分型——RELA融合基因阳性型（WHOⅡ/Ⅲ级）[6]。近年来，越来越多的研究开始关注室管膜瘤的遗传改变，本文综述了儿童室管膜瘤的遗传改变及诊治策略。

 

　　一、遗传改变

 

　　（一）染色体突变室管膜瘤患儿比成年患者染色体突变数低，每例患儿平均有3.8个基因组异常，成年患者平均有7.5个基因组异常[7]。绝大多数体细胞基因拷贝数改变是广泛的，其中染色体丢失涉及1p、3、6q、9p、10q、13q、16p、17、21及22q；染色体增多涉及1q、4q、5、7、8、9及12q[8]。室管膜瘤中较常见的染色体改变可能是22号染色体缺失，发生率为26%~71%，此外，单体17号染色体p臂和q臂全部或部分缺失也较为常见[9]。据报道，22%的颅内室管膜瘤存在1q的增多，此突变在后颅窝室管膜瘤中发生率较高，其可能与肿瘤的侵袭性和不良预后相关；相反9、15q和18号染色体增加或6号染色体丢失提示预后良好[10]。

 

　　（二）基因突变室管膜瘤常有基因改变，且可能因解剖部位而异[10]。

 

　　1.脊髓室管膜瘤：发生于脊髓的室管膜瘤常合并Ⅱ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 2，NF2），与位于染色体22q12.2的NF2基因编码的merlin肿瘤抑制蛋白的表达缺失有关[11]。

 

　　2.后颅窝室管膜瘤：后颅窝室管膜瘤突变率较低，依DNA甲基化模式分成2个亚组。（1）后颅窝A组室管膜瘤主要发生于年龄较小的患儿（中位年龄为2.5岁），且预后较差（5年无进展生存率为47%，总生存率为69%），这些肿瘤复发率较高，易向小脑脑桥角侧方生长[12-13]。值得注意的是，该亚型的整个基因组测序未显示与复发相关的基因改变，但该研究者进行的表观遗传学分析发现，在涉及细胞分化的一组基因中，CpG岛甲基化表型高表达。Mack等[12]研究发现，与后颅窝B组室管膜瘤相比，A组肿瘤具有更多的甲基化CpG位点、具有更多CpG甲基化的基因和更多通过CpG高甲基化转录沉默的基因，该数据表明高度活跃的DNA-CpG甲基化和异常的Polycomb抑制物复合体2可能是导致后颅窝室管膜瘤预后不良的重要因素。此外，已有研究者将Polycomb抑制物复合体2的成员—zeste同源物2的组蛋白修饰增强子，作为潜在治疗靶点和免疫组织化学检测的分子标志物进行前瞻性研究[14]。（2）后颅窝B组室管膜瘤在成年患者中更为常见，只有约20%的病例发生在大龄儿童[4]，与A组相比，B组具有更好的预后（5年无进展生存率为73%，总生存率约为100%）[4,12]。

 

　　3.小脑幕上室管膜瘤：较常见、较集中的体细胞基因拷贝数改变是包含CDKN2A/Ink4a基因组的纯合子缺失[12]。全基因组测序发现，72%的小脑幕上室管膜瘤中RELA基因与未鉴定基因C11orf95之间存在致癌融合[6]，这种易位形成的致癌基因，激活NF-kB途径，提示预后不良。RELA融合基因阳性室管膜瘤队列中的大多数患者是学龄前儿童或学龄儿童，且生命质量较差。YAP1融合基因阳性的室管膜瘤较少见，其具有特异性YAP1融合蛋白，患儿年龄更小（62%的患儿＜4岁），生命质量可能更好，但仍需要进一步随访观察[4]。此外，尚需进一步研究明确YAP1融合产物在肿瘤发生中的作用以及其作为治疗靶点的潜力。

 

　　此外，有学者对379例室管膜瘤样本的分子分析显示，Nestin表达与预后不良相关，并且该指标在预测结果方面比组织学分级更准确[15]。这些数据还有待前瞻性研究进一步证实。

 

　　二、诊断与鉴别诊断

 

　　儿童后颅窝室管膜瘤的患者大多数在术前会出现颅内压增高的表现，就诊时常有头痛、恶心、呕吐、共济失调、眩晕及视盘水肿。此外，脑神经麻痹很常见，尤其易累及第Ⅵ至第Ⅹ对脑神经。肿瘤还可能侵犯脑干。小脑幕上室管膜瘤患儿则常有癫痫发作或局灶性神经功能障碍。室管膜瘤的颅脑MRI表现为T1加权像低信号及T2加权像高信号，钆对比剂增强成像常有明显强化[16]。常见肿瘤侵入第四脑室外侧孔(Luska孔)，增强CT通常表现为高密度影伴均匀强化，常有囊腔和钙化。发生于第四脑室的肿瘤内若存在钙化则强烈提示为室管膜瘤。但确诊室管膜瘤仍需进行组织病理学检查。

 

　　在鉴别诊断方面，发生于后颅窝的肿瘤鉴别诊断包括：髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干或脉络丛肿瘤。若病变位于小脑幕上，则应与胶质瘤、原始性神经外胚层瘤、脉络丛癌或乳头状瘤鉴别。免疫组织化学和分子标志物可能有助于诊断和鉴别诊断，如端粒酶的表达[17]、V-ERB-B2红细胞白血病病毒癌基因同源蛋白2/4的表达[18]。除此之外，室管膜瘤中胶原纤维酸性蛋白、神经细胞黏附分子蛋白以及上皮膜抗原蛋白常呈现阳性反应，这在鉴别诊断中也发挥重要作用[19]。

 

　　三、治疗策略

 

　　对于儿童和成人不同解剖位置的室管膜瘤，目前较主要的治疗原则仍然是较大程度手术切除，以明确诊断和减少肿瘤压迫[3,20]。对于延髓、颈髓的肿瘤，较大程度切除的同时也要兼顾保护神经功能[21]。放疗也是抑制肿瘤生长和延长生存期的重要治疗方法[4,22-23]。然而，辅助化疗体系尚未完善。目前，化疗主要被用于＜3岁的患儿，以推迟或避免术后放疗[24]。另外，肿瘤经初次手术未完全切除也是化疗的指征。

 

　　1.手术：儿童室管膜瘤的局部控制至关重要，因为该肿瘤常表现为局部浸润，转移相对少见。7%～12%的病例诊断为软脑膜播散，而复发性疾病多见于原发性肿瘤所在部位[25]。局部控制较重要的临床干预仍然是手术切除，尽管目前缺少评估手术切除范围的随机试验，但肿瘤切除的程度仍被认为是较为一致的独立预后因素[23]。观察性研究表明，接受肉眼下肿瘤全切除术的患者预后优于仅接受肿瘤次全切除术的患者[26]。近年来有学者对820例后颅窝室管膜瘤患者进行回顾性研究发现，A组或B组肿瘤患者均受益于切除程度，但即使A组肿瘤行大部切除术配合放疗，其生存率仍较低[27]。

 

　　2.放疗：对于室管膜瘤患儿，术后放疗是较重要的辅助治疗手段，尤其适用于Ⅲ级室管膜瘤和未完全切除的Ⅱ级室管膜瘤[4]。研究认为，对于非播散的室管膜瘤患者，术后在瘤床附近进行54~59.4Gy剂量的放疗，是降低局部复发风险的标准治疗[22]。适形放疗技术可照射瘤床，并尽可能邻近正常组织边缘，同时较大限度避免正常脑组织的损伤，从而减少放疗所造成的不良反应。前瞻性的临床试验证实，适形放疗在起始治疗5年内效果显著，可尽量避免累及认知和情绪，使短期神经毒副作用降到较小[28]。需要注意的是，术后放疗并非对所有室管膜瘤患者有益，其中完全切除的Ⅱ级室管膜瘤、具有良好预后的小脑幕上YAP1融合组室管膜瘤以及后颅窝B组室管膜瘤，术后放疗的作用尚不明确[4]。同时对于Ⅰ级室管膜瘤患者，肿瘤全切除术后通常预后良好，因此可以避免放疗。

 

　　3.化疗：目前，化疗的有效性及其应用的时机一直存在争议。有研究证实，化疗药物对复发性或难治性室管膜瘤患儿具有抗肿瘤活性的作用，其中顺铂、卡铂和依托泊苷可能是较有效的药物，采用联合化疗方案或可提高缓解率[24-29]。对于＜3岁的患儿，尽管化疗在推迟或避免术后放疗方面有一定作用，但目前尚无随机对照试验比较术后立即放疗方案与术后先化疗而暂缓放疗方案对预后的影响程度。有研究发现，对＜3岁的患儿进行先化疗而延缓放疗方案能实现42%的5年无瘤生存率，但术后立即进行大剂量放疗的患儿，7年无瘤生存率可达77%，因此，多数医生对＞12个月的患儿直接进行放疗[4]，而非应用先化疗延缓放疗的治疗策略，但此治疗方案可能会使未成熟的神经系统受损，并导致认知功能的缺陷。不过对于未完全切除肿瘤的患者来说，有研究发现，切除范围＞90%的患者在放疗前进行化疗，能够改善患者的无瘤生存率和总生存率[30]。除了上述研究外，目前正在进行的ACNS0831试验(NCT01096368)和国际儿童肿瘤学会室管膜瘤Ⅱ期试验(NCT02265770)也在评估化疗的作用，以及在肿瘤大部切除术后使用化疗对于二次手术的辅助作用。除此之外，DNA甲基化和组蛋白去乙酰化抑制剂已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，且其疗效已在血液系统恶性肿瘤的治疗中得到肯定[31]，这或许也可作为一种新的抑制途径来治疗室管膜瘤。

 

　　4.复发后治疗：与成人不同的是，儿童室管膜瘤的病理级别普遍较高，复发率＞50%，且复发后的远期预后也普遍较差，尽管患者可有较长的缓解期，但大多数复发患者较终会在数年内死亡。复发性室管膜瘤可能是由局部复发、远处播散或两者共同作用所致[32]，因此治疗策略也不同，对于局部复发且存在手术指征的患者，积极手术切除复发肿瘤或可有效缓解部分患者的病情，术前的放化疗可能有助于缩小肿瘤体积。此外，高达10%的复发患者存在脊髓播散证据，且预后较差，对这类患者的主要治疗措施是辅助治疗，但这些治疗也仅仅是延缓病变进展、推迟患者的死亡时间[29]。根据复发病灶的位置和范围，可选择的现有放疗方法包括立体定向放射外科治疗、局部分割再放疗和全脑全脊髓放疗。其他的治疗还包括应用铂类和替莫唑胺[33]的常规化疗，以及分子靶向治疗——贝伐珠单抗、拉帕替尼、伊立替康等[34-35]。尽管目前的治疗方法多样，但尚缺乏公认的、有效的标准化治疗方案。

 

　　四、展望

 

　　随着基因组学的发展，对室管膜瘤分子亚型的划分更加细致，实现了对每例患者的精准分型，这不仅提高了预后评估的准确性，同时为新药研发提供了生物学依据。未来试验的设计将着眼于评估室管膜瘤亚型之间的生物学差异以及各亚型与传统治疗结果的关系。虽然这些生物学数据对于治疗的意义尚需探索，但室管膜瘤的生物学发现或将指导肿瘤的规范化治疗，也是未来该疾病研究的重要方向之一。

 

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