脑瘤持久战：治愈还是反复复发？脑瘤治疗效果又该如何评估？

　　脑瘤持久战：治愈还是反复复发？脑瘤治疗效果又该如何评估？癌症如体内恐怖组织的反人类袭击，那在这场抗癌战争中，手术刀如"冷兵器"，化疗便是"生化武器"，放疗如"现代反恐技术"。当得知患癌的那一刻，每一个癌症患者就踏上了一条不知尽头的漫漫抗癌路，有些患者抗癌成功了，而有些则在中途遗憾谢幕。虽然无法说我们已经攻克了癌症，但随着医疗技术的发展，一代代医疗工作者的努力下，对抗癌症的办法越来越多，癌症患者的生存率也大大提高。

　　大脑，人体的“司令部”，掌管着一个人的语言、听觉、视觉、运动、感觉等功能。大脑中有1000多亿个神经细胞分布，还有各种血管神经错综复杂，不同的功能区交错重叠。脑肿瘤则正是生长在大脑这个中枢神经系统内的一种肿瘤，其对身体的影响往往是乃至致命的。据统计，脑肿瘤中，颅内原发肿瘤约占全身肿瘤的5%，不同年龄阶段年发病率范围为2-22/10万人，其他恶性肿瘤中有10-30%较终会转移入颅内。

　　从肿瘤起源组织及发病构成比看，神经上皮性肿瘤如胶质瘤较常见，其次为脑膜瘤、垂体腺瘤、雪旺细胞瘤、神经纤维瘤、先天性肿瘤和血管性肿瘤等，其余包括源于生殖细胞的肿瘤、淋巴和造血组织肿瘤、蝶鞍区的颅咽管瘤与颗粒细胞瘤、以及转移性肿瘤等；又可分为颅内原发性、转移性肿瘤；颅内良性、恶性等。对患者而言，较关心的莫过于是脑瘤可以治愈吗？我这个脑瘤治疗是否成功？在这里，我们将简单介绍一些哪些脑瘤可以被治愈，以及较终的治疗效果如何评估……

　　2021版WHO中枢神经系统肿瘤完整分类：

　　这些脑肿瘤可被治愈

　　良性脑肿瘤一般是指WHO I和WHOⅡ级，多组织分化良好，生长缓慢，多能根治。但部分良性肿瘤有潜在恶变成恶性肿瘤可能，或者部分经过不当的放疗治疗有被诱发恶变可能等。病理类型上分，良性肿瘤主要包括脑膜瘤、听神经瘤、三叉神经器鞘瘤、垂体瘤等。

　　大多数WHO I级是可以通过手术达到治愈的效果，获得如同常人一样的生存期，很多WHOⅡ级患者术后10年、20年甚至30年不复发都没有太大的问题，这也就达到了大家所说的“治愈”程度。达到治愈的具体要求是，肿瘤能够被完全切除、不引起神经功能障碍等。

　　其中以胶质瘤为例，WHO中枢神经系统肿瘤分类将胶质瘤分为V级，其中WHO I级的毛细胞星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星型细胞瘤、原浆型星形细胞瘤、室管膜下瘤等肿瘤，因恶性程度较低，如果能够通过手术完全切除，是可以达到完全治愈的，而且术后不需要后续放化疗治疗。但以上肿瘤占胶质瘤总量的比例较低，仅占5%左右。对于WHOⅡ级以上的胶质瘤，仍应以好转生活质量和延长生存期为治疗目标。

　　我们可以先看一个良性脑瘤案例：

　　案例截图，案例来自脑干肿瘤手术经典专著《Surgery of the Brainstem》中13章Adult Brainstem Gliomas（成人脑干胶质瘤），主刀医生为德国INI的Helmut Bertalanffy(巴特朗菲)教授

　　病史摘要：36岁女性，因中脑顶盖外生肿瘤引起了阻塞性脑积水，出现严重头痛及步态共济失调。先在医院进行脑室腹腔分流术后症状消失。轴向(图a)、冠状(图b)和矢状(图c)T1加权增强磁共振成像(MRI)显示肿瘤的确切位置及其尾侧延伸至四脑室(图c，箭头)。

　　手术体位：患者以半坐位行手术（图d）

　　手术入路：肿瘤上部经小脑幕上入路切除，其余下部经四脑室端部暴露切除。

　　术后情况：术后轴位(图e)、冠状位(图f)和矢状位(图g)MRI显示肿瘤全切。无任何神经功能缺损症状。组织病理学诊断为乳头状胶质神经元瘤（PGNT）。

　　术后生活：患者原有症状完全缓解，无新发症状，生活很快恢复正常（图h）。术后11年随访，肿瘤没有复发，患者享受正常人的生活。

　　上述案例是典型的良性肿瘤的，预后良好，很多全切后可达到治愈目的。但是如果是恶性，其生存时间往往与肿瘤大小、部位、切除程度和病理类型密切相关，因此，有必要跟上术后放、化疗的步伐，以提高其治疗效果。然而一些恶性脑瘤，即使治疗，结局可能也不尽人意。

　　今年3月，一个感动全国的6岁“小天使”，来自福建福州的6岁小女孩林诺恩离开了人世，此前她曾因身患弥漫内生性桥脑胶质瘤（以下简称DIPG）被判脑死亡。当天下午，小诺恩的父母将女儿的部分器官捐献出去，包括患病的瘤体组织在内，为3个人带去生的希望，为2个人带来光明。

　　2019年底，小诺恩突然出现了头痛的症状，一开始家里人都没有在意，但没过两天，她头疼的症状非但没有减轻，反而变得更加严重。到医院检查后，小诺恩被确诊患有DIPG。尽管女儿的病情很棘手，但小诺恩的母亲蒲女士却不愿意放弃，带着女儿四处求医。她的想法很简单，能折腾一天是一天，孩子能多留一天也是好的。

　　不仅是蒲女士夫妇在努力，小诺恩自己也在努力。为了治病，她将自己挑食的毛病改掉了，只要是对身体有益的食物，哪怕这个食物她不喜欢，她都会主动去吃。开始放化治疗后，小诺恩常常要忍受剧痛，她会在治疗时咬住嘴唇为自己打气，“林诺恩忍住，加油”。虽然蒲女士夫妇用尽了想要挽救小诺恩的生命，但告别的日子还是一天天在临近。

　　2021年2月底，小诺恩失去了自主呼吸，并在3月1日和3月2日，2次被医院判定为脑死亡。在此期间，蒲女士也在相关工作人员的见证下，填写了器官捐献确认登记表。为了能让女儿捐献的器官更好地发挥作用。网友纷纷留言感谢这位6岁的小天使，“天使来过人间，留下了她的爱”，“愿你在天堂一直快乐”。

　　DIPG却几乎难以治疗，这是由于它生长在大脑底部的脑干中，这个无论是神经外科手术还是化疗药物都很难达到。脑干胶质瘤分为弥漫内生性、局限性、背侧外生性和颈延髓型等，其中弥漫型内生型（即DIPG）侵袭性较高，恶化进展快，获得病理诊断难，活检手术风险大，缺乏规范性治疗指南，合适治疗手段少，预后差。DIPG常呈弥漫浸润性生长，手术全切不现实，手术的主要目的是进行活检，明确诊断。手术活检是需要重视手术入路的选择，避免损伤重要长传导束和颅神经；如有明确增强病灶，可以尝试切除；术中神经电生理监测和DTI导航可以辅助手术。放疗是目前DIPG治疗的主要方式，如果不进行放疗，则患者生存时间大约为4个月，经过放疗后，病变短期控制，但仍不免进展，患者生存时间大约为6-11个月。

　　不管是良性还是恶性脑瘤，达到治愈或者延长生存期的较重要前提是肿瘤尽量全切，且不残留神经功能损伤，亦不会因为没切除干净而很快复发。

　　此外，年龄因素对于脑肿瘤存活率也有影响。根据美国中央脑肿瘤统计处(CBTRUS)，基于2000年至2014年间接受治疗的患者的数据统计，脑肿瘤存活率因年龄的不同而有很大的差异，年轻人往往比老年人有更好的前景。65岁及以上人群的存活率通常低于下面列出的年龄段。

　　神经肿瘤治疗效果评价

　　随着影像学技术的不断发展，对于神经肿瘤的治疗反应评价标准也在不断更新。上世纪90年代CT开始大规模应用于临床，由Macdonald等提出了基于CT扫描的高级别胶质瘤治疗反应评价标准，即Macdonald标准。该标准采用CT增强病灶和二维反应评价标准来测量病灶的大小，为肿瘤治疗反应的评价提供了较为客观的依据。Macdonald标准也同时参考了治疗过程中皮质类固醇激素的应用以及患者的神经功能状况。由于MRI比CT具有更好的分辨率，因此后来Macdonald标准多基于增强MRI扫描。自该标准应用于临床以来，被广泛应用于高级别胶质瘤临床试验的治疗评价。神经肿瘤反应评价（response assessment in neuro-oncology，RANO）标准经过近10年的临床实践，得到了神经肿瘤学界的认可，也成为高级别胶质瘤临床试验研究的常用评价标准，主要标准如下。结合RANO标准，可知患者得到了长期的完全缓解效果。接下来看看其中具体又是怎么分析评价的。

　　胶质瘤治疗效果评估RANO标准

　　一、对肿瘤病灶的表述：对于具体的病灶，RANO标准要求需包括对强化病灶和非强化病灶的系列评估。与Macdonald标准相同，RANO标准也是以二维评判标准进行治疗反应的评估。对于增强病灶，采用较大横截面下两垂直直径的乘积来界定肿瘤的大小，多病灶时取乘积之和，并以此作为基线。

　　1．可测量病灶与非可测量病灶的界定：（1）可测量强化病灶被界定为CT或MRI上边界明确的增强病灶，能够在层厚为5 mm的≥2张轴位片上显影，且相互垂直的长径均>10 mm。如扫描层厚较大，较小可测量病灶应>2倍层厚。手术后的腔壁和囊性肿瘤一般认为是非可测量病灶，除非有直径≥10 mm的结节。在进行评估时不考虑强化的肿瘤囊壁和手术后的腔壁。（2）非可测量强化病灶被界定为无明确边缘的病灶、一维测量的病变，或较大截面下两垂直直径<10 mm的病灶。对于达到肿瘤全切除的患者，由于没有可测量病灶，因此无法进行治疗合适的判定，病情稳定将是较好的评判结果。对于以治疗合适率作为主要研究终点的临床研究，则要求患者需有可测量的病灶方可入组；而以肿瘤控制时间或生存时间作为主要研究终点时，则有、无可测量病灶的患者均可入组。

　　2．病灶的数量：如患者存在多个增强病灶，应至少测量2个较大的病灶，然后将各自较大截面下垂直直径的乘积相加。鉴于一些病灶难以测量以及高级别胶质瘤的异质性，较多仅对其中较大的5个病灶进行测量，且应包含较大的增强病灶。应重点测量可重复测量的病灶，因为有时较大病灶无法重复测量，此时应选择能够重复测量的2大病灶。对于存在多发病灶的复发高级别胶质瘤患者，若有1～2个病灶增大，则这些增大病灶应作为治疗反应评估的靶病灶，对其余病灶仅予以记录。少数情况下，非靶病灶出现明显的进展导致治疗停止时，或靶病灶稳定/部分合适但有新发的增强病灶，也应定义为肿瘤进展。

　　3．根据同步放、化疗的结束时间判定肿瘤进展：约20%～30%的胶质母细胞瘤患者在进行同步放、化疗后出现假性进展，特别是在放疗结束后的前3个月，因此建议在复发肿瘤的临床试验中将这类患者排除，除非是在原放射野外出现肿瘤进展或经过组织病理学证实存在进展的患者。

　　4．复发高级别胶质瘤入组临床研究的原则：目前在复发胶质瘤的临床试验中，多数情况下仍以出现影像学的进展作为入组标准。RANO标准建议，在患者激素用量稳定或增加时，增强病灶在较大截面下垂直直径的乘积之和增加>25%方可视为病情进展，可将此类患者纳入肿瘤复发或进展的试验研究。以无进展生存时间为主要研究终点的临床试验可入组存在新发的非可测量增强病灶的患者。在入组临床研究时，患者单纯出现临床恶化或激素剂量增加不足以说明其病情进展，需要进一步的影像学证实。临床上也存在一些不同的情况，对于接受一线抗肿瘤血管生成治疗的患者，如能确定非强化病灶进展，尽管其为非可测量病灶，亦可纳入复发胶质瘤的临床研究。对于非强化病灶，尽管学术界希望能有像强化病灶那样更为客观的依据，但迄今尚无合适的方法来确定复发胶质瘤的进展。

　　二、影像学评价：评定原则为在确认治疗反应前，需进行治疗前、后的影像学对比。在影像学上病灶的变化较为模糊，不足以鉴别病情稳定或进展时，允许继续治疗并观察一段时间（例如4周）。若随后的MRI检查表明出现疾病进展，则病情进展日期应为一次发现病灶变化的扫描时间。对于应用影响血管通透性药物的患者，评判其影像学反应尤为困难，应于4周后再次扫描以确认治疗合适或疾病稳定。对于全部的可测量病灶和非可测量病灶，应尽可能使用相同的技术参数扫描，理想情况下应采用同一台MRI仪检查，至少应具有相同的磁场强度，以减少误判。

高级别胶质瘤MRI影像

　　三、评定标准

　　1．完全缓解：需满足以下全部条件：全部可测量和非可测量增强病灶完全消失持续4周以上；无新发病灶；非强化病灶（T2像或FLAIR像）稳定或好转；患者停用激素或仅使用生理替代量；临床症状稳定或好转。

　　2．部分缓解：需满足以下全部条件：与治疗前基线相比，全部可测量病灶的两垂直直径的乘积之和减少≥50%，且持续4周以上；非可测量病灶无进展；无新发病灶；在同一剂量或更低剂量激素作用下，非增强病灶（T2像或FLAIR像）稳定或好转；患者的临床症状稳定或好转。

　　3．疾病稳定：若患者不符合完全缓解、部分缓解或疾病进展，且满足以下全部条件时，则视为病情稳定：与治疗前基线相比，在同一剂量或更低剂量激素作用下，非增强病灶（T2像或FLAIR像）稳定，且临床症状稳定。若患者因临床症状或体征加重需增加激素剂量而无影像学证实的疾病进展，但在随后的MRI复查中证实存在疾病进展，则疾病稳定的时间点应是未增加激素剂量时较后一次证实疾病稳定的影像学扫描时间点。

　　4．疾病进展：满足以下任意一项：在激素用量不变或增加的情况下，与治疗前基线（如病灶未减小）或治疗反应较佳时的较小强化病灶相比，增强病灶两垂直直径的乘积之和增加>25%；T2像或FLAIR像上非增强病灶增大，但应除外其他合并症（放疗、脱髓鞘、感染、术后改变、缺血性损伤、癫痫等）因素；出现任何新发病灶；非可测量病灶出现明显的进展；临床症状恶化，但应除外非肿瘤因素（癫痫、药物不良反应、治疗的并发症、脑血管事件、感染等）或激素剂量改变因素；由于临床死亡或病情恶化无法完成随访评估。

　　有激素剂量增加，而无肿瘤引起的临床症状恶化时，不能视为疾病进展。若影像学上病灶稳定，但存在非肿瘤原因引起的激素剂量增加时，不足以判定为疾病稳定或疾病进展，应进一步密切观察。若患者的激素用量可减至基线期水平，可视为疾病稳定；如与肿瘤相关的临床症状愈加明显，则应视为疾病进展。疾病进展时间点应定义为激素使用剂量增加的时间点。

　　临床症状恶化可由医生判定，但建议KPS评分由100分或90分降至≤70分，从≤80分减少20分以上，或KPS评分由基线水平降至50分以下，持续7 d以上，应视为患者出现神经症状的恶化（除非认为这些改变是由其他病因或激素剂量改变所引起）。同样，ECOG评分和WHO生存质量测定量表评分从0或1分增至2或2～3分均应视为患者神经症状恶化。

　　对于非可测量增强病灶，如出现增大，变为可测量病灶（较小两垂直直径>10 mm），也将视为疾病进展。理想情况下，变化应是的（较大直径增加5 mm或较大横截面下两垂直直径的乘积之和增加>25%）。但是，也存在病灶由9 mm×9 mm大小（非可测量）增大至10 mm×11 mm（可测量）的情况，这种较小的变化导致了理论上的进展。总之，当无法确定是否发生疾病进展时，可继续治疗（持续4周），后续评估将有助于验证是否发生的疾病进展。疾病进展日期应为可疑进展出现的时间点。

　　四、病灶的测量：对比轴位、矢状位和冠状位上各个病灶增强扫描下的截面，选取其中较大的1个病灶截面，通常为轴位下较大截面。测量较大截面下病灶的垂直直径，取两垂直直径的乘积。对多个增强病灶进行评估时，将这些病灶较大截面的垂直直径的乘积相加后，参照RANO标准进行治疗反应评估。需注意的是，在进行疗效评估时以基线期为参考，因此在进行增强MRI扫描时，应要求影像科医生遵照标准的操作流程，尽量使用同一仪器和同一扫描条件。对于多发病灶，疾病进展的定义为：与基线期相比，全部可测量病灶两垂直直径的乘积之和增加>25%；出现新的病灶或非靶病灶进展。部分缓解界定为：与治疗前基线相比，全部可测量病灶两垂直直径的乘积之和减少>50%，持续至少4周，同时患者的激素用量稳定或减少。

　　五、体积测量和其他MRI评估技术的进展：与二维测量相比，体积测量能够使手术腔壁周围的增强病灶和非增强病灶的测量更加准确；其他一些MRI技术如磁共振灌注成像（动态磁敏感加权成像）、渗透成像（动态对比增强磁共振血管成像）、弥散加权成像、磁共振波谱以及氟胸苷、氨基酸正电子发射断层扫描均可用来判定治疗反应和其他原因引起的信号改变。然而，需强调的是，这些技术尚需不断地完善，需要严格的临床试验研究证实方可作为评估体系。

　　六、其他确定治疗合适性的方法：越来越多的研究表明，一些其他的研究终点如神经认知功能、生命质量、激素的使用等均可作为治疗合适的评估方法。但与目前的评价标准相比，这些研究终点并不比现有的标准合适，或许经过不断的完善，在将来能得以应用。

　　恶性脑瘤，治愈的希望在哪里？

　　一旦发现脑肿瘤，目前公认的优选治疗手段为显微手术切除肿瘤，根据风险因素高低辅助配合放射治疗、药物，或者作为手术后的补充治疗手段。脑肿瘤手术常采用显微手术，简单说就是在手术显微镜下操作，把手术视野放大7～10倍，使手术的细致程度大大提高，不仅使肿瘤切除得更为完全，同时较大水平的保留了主要的神经和血管，减少了对正常脑组织的损伤，手术的疗效大大提高。

　　近年来，如术中核磁、术中神经电生理监测、术中神经导航等辅助的现代化手术设备日新月异，哪怕是针对恶性脑瘤的手术质量也得到提高。加上免疫治疗、溶瘤病毒、电场治疗等新疗法的问世，以及靶向药的不断升级更新，恶性脑肿瘤的治疗效果有了新的飞跃。

　　早发现、早诊断、早治疗是提高脑肿瘤生存期和预后的关键。因此需要定期进行健康检查，进行脑肿瘤的筛查，是肿瘤高危人群及有家族肿瘤病史的人，更应该了解相关脑肿瘤的知识，定期体检。除了自己经常自查身体外，没有脑肿瘤危险因素的人应至少每年体检1次，有脑肿瘤危险因素的人应增加体检的次数。

　　参考资料：

　　1.The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System：summary.Neuro-oncology.2021.

　　2.神外资讯.云访华山MDT-脑胶质瘤医疗质量控制中国行首站

　　3.脑胶质瘤咨询规范(2018年版)