胶质瘤研究新发现：突变的基因可能会为新的治疗选择打开大门-国际神经外科医生集团

　　研究人员发现，一种突变的基因会影响年轻人脑瘤细胞的生长，这表明他们对新的治疗策略很敏感。这些发现较近发表在单元格报告，为具有这种基因突变的神经胶质瘤患者提供了更有效治疗的可能性。

　　蛋白质编码基因ATRX在超过一半的高级胶质瘤年轻成年患者中发生突变，较常见于青少年和40岁以下的成年人。尽管一些研究已经暗示了为什么ATRX会在胶质瘤中发生突变，但许多问题仍然存在，研究人员还不能使用药物来靶向这种突变。“我们仍在了解为什么它如此频繁地影响这一人群，以及它如何影响对靶向治疗的反应，”U-M·罗格尔癌症中心和U-M·c.s.莫特儿童医院的儿科神经肿瘤学家、查德·卡尔儿童脑肿瘤中心的研究员、该研究的首席研究员卡尔·科希曼博士说。

　　这项研究让科希曼和他的团队更深入地了解了ATRX突变体在胶质瘤细胞中的作用，以及它与一类称为ATM抑制剂的药物的相互作用。他们发现，带有突变ATRX的神经胶质瘤细胞中，一种叫做Checkpoint激酶1(Chk1)的蛋白质的数量和活性都比较低，这种蛋白质可以调节神经胶质瘤细胞的分裂。“这基本上是一种木偶师蛋白，”他说。“当你没有足够的Chk1时，你的细胞周期就会失调。”

　　辐射一般会阻止细胞的循环和分裂，健康细胞和神经胶质瘤细胞会利用这段时间来修复受损的DNA，维持细胞的强度。但是对于ATRX突变的细胞，这些检查还没有到位。在...之后辐射，突变的细胞不断循环，修复其DNA的能力有限。这使得细胞对辐射的反应更强，但科希曼和他的团队发现，另一个检查点基因——检查点激酶2(Chk2)——在Chk1沉默时“填充”，使突变的细胞能够在一定程度上经受住辐射。

　　有了这些知识，研究小组研究了辐射敏化剂(与辐射一起服用的药物)如何与ATRX突变细胞相互作用，并以这种独特的生物为目标。

　　在…里之前的一项研究，卡斯特罗-洛温斯坦实验室的科希曼和同事发现，对于携带突变ATRX基因的胶质瘤患者，放射治疗是一种有效的治疗方法。他们假设，加入ATM抑制剂(一类辐射增敏剂，可防止Chk2补偿失活的Chk1)将提高小鼠实验室样本中放射治疗的疗效。

　　“数据让我们不知所措，”科希曼说。“当我们在患有突变ATRX的胶质瘤小鼠的标准放射疗程中加入ATM抑制剂时，我们见证了更长的存活率——比仅使用放射疗法的存活率高三倍。我们在带有非突变(野生型)神经胶质瘤的神经胶质瘤中没有看到这种情况。自动柜员机抑制剂基本上关闭了唯一剩余的检查点。ATRX突变的细胞无法处理这种损伤。”

　　科斯曼解释说，治疗的困难脑瘤，与身体其他部位的其他类型癌症不同，在于血脑屏障，只有大约5%的药物可以穿过血脑屏障。对科希曼和他的团队来说，他们对自动取款机抑制剂的研究主要集中在弄清楚它穿越这道屏障的能力上。“我们惊讶地看到这种药物进入大脑的效果有多好，并在肿瘤中发挥了我们需要的作用细胞”他说。

　　虽然这项研究是在实验室用老鼠进行的，但是研究小组希望这些发现也能在实验室之外得到应用。

　　“为了神经胶质瘤有这种突变的患者，这类药物本来不会被考虑。有了这些数据，我们正在证明下一轮临床试验应该对任何有这种突变的人使用这种疗法。"

　　该团队现在正在与这项研究中使用的自动柜员机抑制剂的制造商沟通，以了解如何较好地将这些发现纳入临床试验。目前正在使用一种在这项研究中测试的药物AZD1390，但可能排除较有可能有ATRX突变的患者群体。

　　“我们的希望是，试验发起人要么开始一项新的试验，要么在他们目前的试验中增加一个能抓住这一人群的手臂，因为我们认为这是对这种药物有较佳反应的人，”科斯曼解释说。

　　科希曼说，这项研究的成功在于他和他的同事之间的合作。

　　“我是一名儿科神经肿瘤学家，但我们有来自神经外科和放射肿瘤学、病理学和生物信息学的合作者，”他说。“这项研究很好地传播了罗格尔癌症中心对脑肿瘤研究做出贡献的各种癌症研究人员。”