多形性胶质母细胞瘤的再次放疗

　　在所有成人原发性脑肿瘤中，多形性胶质母细胞瘤(GBM)是较常见的，全世界每10万居民中约有3名患者。大多数多形性胶质母细胞瘤患者的预后很差。在一项随机试验中，研究了一种三种模式的治疗方法，包括较大可能切除多形性胶质母细胞瘤，然后进行超过6周的放化疗，同时使用替莫唑胺和额外周期的替莫唑胺，中位生存期<15个月，5年生存期<10%。多形性胶质母细胞瘤进展的中位时间仅为6.9个月。多形性胶质母细胞瘤的大部分复发发生在以前放疗过的大脑区域(野外复发)，许多患者接受了第二疗程的放疗(再照射)。

　　复发性多形性胶质母细胞瘤的患者再照射的预后往往很差，治疗是姑息性的。在系统回顾和荟萃分析中，再照射后的1年生存率仅为36%。然而，选择的患者可能受益于更积极的治疗方案，包括切除复发性多形性胶质母细胞瘤和全身治疗。因此，考虑到与患者生存预后相关的各种因素，避免对预期生存期很短的患者进行过于激进的治疗，而对长期生存期的患者进行过于有限的治疗，个体化治疗可能会使复发性多形性胶质母细胞瘤患者受益。一般来说，估计存活时间较短的患者应该接受较短且负担较轻的治疗，如短期放疗，而预后较好的患者可以选择更积极的治疗方法，包括再切除和全身治疗。

　　多形性胶质母细胞瘤是成人较常见的原发性脑肿瘤，常伴有不良预后。尽管引入了多种治疗方法和大量的临床前和临床研究，多形性胶质母细胞瘤患者的预后仍需改善。预后不良主要是脑内复发的结果。在Stupp等人的试验中，神经外科手术切除后同步放化疗(6周30次60 Gy+替莫唑胺)和单纯替莫唑胺维持治疗后，中位无进展生存期小于7个月。

　　当多形性胶质母细胞瘤复发时，许多患者接受再照射。在这种情况下，再照射的较佳剂量需要进一步明确。由于对复发性多形性胶质母细胞瘤的再照射使用了许多不同的剂量分割方案，为了确保不同方案的可比性，剂量通常以EQD2的形式给出。EQD2考虑了总剂量和每分数剂量，并基于线性二次模型。α/β比值代表剂量，其中线性分量和二次分量杀死的细胞是相等的。对于绝大多数恶性肿瘤，肿瘤细胞杀伤的α/β比值被认为是10戈瑞。在之前的荟萃分析中，EQD2 36gy和36gy之间的多形性胶质母细胞瘤再照射(外束放射治疗)后的预后没有显著差异。然而，作者指出，在他们的荟萃分析中包括的几项研究中，许多不同剂量分割方案管理,使用中值EQD2可能不是较佳的方法,定义一个剂量效应关系。剂量效应关系被发现在20恶性神经胶质瘤患者的回顾性研究(多形性胶质母细胞瘤)19日收到hypo-fractionated立体定向放射治疗(HFSRT)持续性或复发性疾病。8个部位24 Gy后的应答率为0%(EQD2=26.0 Gy)，10个部位30 Gy或35 Gy后的应答率分别为79%(EQD2=32.5 Gy或39.4 Gy)。在另一项回顾性研究中，19例患者(14例多形性胶质母细胞瘤，5例间变性星形细胞瘤)接受HFSRT治疗复发性疾病，绝对总剂量(不是EQD2)为30 Gy的患者中位生存期明显优于30 Gy(11.1 vs 7.4个月，p=0.051)(19)。由于关于再照射的较佳剂量的发现存在冲突，额外的研究将有助于更好地确定复发性多形性胶质母细胞瘤的较佳剂量。此外，还应调查EQD2的额外截止剂量。

　　本研究比较了EQD2 30 Gy和30 Gy的剂量。单因素分析显示，30gy剂量显著优于30gy剂量，6个月时的绝对差异为45%(89%vs.44%)，12个月时的绝对差异为31%(42%vs.11%)。在多变量分析中，结果至少显示出一种趋势。此外，在单变量和多变量分析中，原发GBM放疗和复发GBM再放疗的累积EQD2与生存显著相关;≥90 Gy显著优于90 Gy。

　　除适当剂量的再照射外，其他放疗前因素显示出与生存显著相关或至少有一个趋势。在多变量分析中，GBM复发额部的位置与更好的生存率显著相关，这表明GBM的主要位置是一个独立的生存预测因素。在单变量和多变量分析中，更好的表现状态(KPS为80-100%)显示出与更好的生存相关的趋势，在单变量分析中，GTR与更好的生存显著相关。这些预后因素可以用来支持医生为GBM复发患者选择个性化治疗。有一个或多个这些有利预后因素的患者可能受益于较长疗程的放疗，高剂量的放疗可能与全身治疗相结合。没有良好预后因素的患者似乎更适合单独接受短期放疗，如给予55gy超过1周。

　　在考虑这些建议时，我们应该记住目前研究的局限性。这些包括有限的规模和数据的回顾性性质总是承担隐藏的选择偏倚的风险。然而,这项研究的6和12个月生存率(75%和32%)类似报道的荟萃分析伤势严重et al.(73%和36%)和95%置信区间内(69-77%和32-40%)的荟萃分析。这说明我们目前研究的数据的一致性。在其他研究中发现的三个放疗前生存预测因子进一步支持了这种一致性。2007年，Carson等人报告了333例复发性胶质瘤患者的数据，发现80%的KPS和局限于额叶的肿瘤与生存率呈正相关。从8个I期或II期临床试验中，对300名GBM复发患者的汇总分析报告了类似的结果。两项研究和来自德国的一项合并分析显示，KPS 80%与改善生存率显著相关，其中包括任何级别的复发胶质瘤患者。一些研究显示了再切除的价值。其中两项研究对再照射与不再切除进行了比较。在Skeie等人的回顾性研究中，伽玛刀放疗后的中位生存时间为9个月(n=32)和伽玛刀放疗加再切除后的15个月(n=19)。Kim等人的回顾性研究包括了36例GBM复发患者，在立体定向放射手术或HFSRT的基础上进行手术切除与显著提高生存率相关(p=0.010)，切除的范围显示出与生存率呈正相关的趋势(p=0.071)。

　　总之，重新照射后GBM复发的生存预测因子被确定，可以帮助设计个性化治疗和未来的临床试验。再次照射30 Gy的EQD2和一次和再照射90 Gy的累计EQD2似乎优于低剂量，应该给药。