脑海绵状血管瘤为什么会出血？

　　脑海绵状血管瘤(CCMs)是一种在中枢神经系统中特别形成的血管病变。CCM病变为什么会出血？出血是CCM发病率的主要来源，然而该疾病急性或慢性出血的分子和细胞事件尚不清楚。CCM是动态病变，可以形成、扩大、退化或表现为侵袭性，产生反复出血。出血性中风是CCMs患者残疾的重要原因。CCM增大和出血的结合会导致局部神经功能缺损、头痛、癫痫发作，偶尔还会导致死亡。自然史研究和MRI分析已经确定CCM位置和既往出血是出血和随后临床后遗症的重要危险因素。性别、病变数量和大小等因素与出血风险没有决定性关系。研究还估计，家族性CCM的症状性CCM出血率高于散发性CCM1。此外，患有以下疾病的患者PDCD10突变更有可能在生命早期出现明显的CCM出血。尽管每年的症状性出血率在不同的研究中变化很大，从0.25%到22.9%每患者年，据了解，全部CCM隐藏出血，因为含铁血黄素环是CCMs在MRI上的标志。这里我们总结了一些可能导致CCM出血的潜在机制。

 

　　细胞间连接缺失是CCM出血的一个原因电子显微镜和免疫组织化学分析已经证明了CCMs中内皮屏障的损害是由于脑间内皮连接的解体。这种细胞间连接的缺失可能会引发反复出现的微出血，导致含铁血黄素沉积和癫痫发作的倾向。此外，CCM小鼠模型的结果也支持这一机制。在扩张性和出血性CCM病变中，内皮连接处的claudin5、ZO1和VE-cadherin的表达和组装改变，但在病变周围血管中正常。此外，在家族性CCM3疾病中，脑内皮细胞中的紧密连接发生了深刻的变化，这可能会影响CCM3疾病的潜在严重性和早发性脑出血。重要的是，CCM内皮细胞在低流量区域也表现出细胞骨架收缩性的增加，容易破裂导致出血性中风。此外，当注射单一亚致死剂量的LPS时，携带CCMs的小鼠经历急性出血，这可以模拟肠道微生物群和肠道屏障完整性对CCM恶化的重要影响89如上所述。这些数据表明，CCM出血可能是由于不稳定的内皮细胞-细胞接触引起的，LPS诱导的内皮细胞-细胞连接的完全解体或明显的内皮细胞死亡会大大加剧出血。

 

　　CCMs在大脑中形成抗血栓形成的血管域与全身血管相比，正常的脑脉管系统维持有限水平的血栓调节蛋白(TM)和内皮蛋白C受体(EPCR)，表明大脑是一个有利于止血的环境。全基因组转录组分析的急性效应的失活。Krit1或者Pdcd10在鼠脑内皮细胞(BMEC)中发现Thbd编码天然抗凝血受体TM的mRNA。TM结合凝血酶，当结合时，凝血酶不能将纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白，而是催化活化蛋白C(APC)的形成。EPCR的存在增强了APC的生成，其mRNA也随着缺失而增加Krit1或者Pdcd10在BMECs。因为APC是一种合适的天然抗凝剂，能使凝血因子Va和凝血因子VIIIa失活，所以高水平的TM与出血性疾病有关，并用作内皮细胞功能障碍的生物标志物，这些数据表明，增加的TM和EPCR可造成CCM的局部出血素质。

 

　　家族性和散发性CCMs表现为血浆中可溶性TM增加，提示这可能是出血风险升高患者的生物标志物。血浆TM水平升高与内皮功能障碍相关和出血性疾病。此外，人CCM内皮显示TM和EPCR mRNA和蛋白水平增加。如上所述，增加的TM可以反映损伤中APC形成的增加，这反过来导致抗凝血活性，这有助于出血。从血友病出血中获得的见解增加了我们的认识，即APC生成过多或不平衡会导致出血，并且APC的抗凝活性是药物开发的合适靶点。

 

　　APC诱导依赖于蛋白酶激活受体(PAR)1、PAR3和EPCR的内皮细胞和神经元的细胞保护作用。APC的这些细胞信号活性是APC在各种急性和慢性神经病理学中发挥神经保护作用的主要机制的重要。因此，旨在减轻或预防CCM出血的靶向蛋白C系统的策略需要对APC抗凝活性具有特异性，同时保持APC的神经保护活性不变。针对蛋白C途径的几种抗凝特异性策略已被提出用于控制血友病患者的出血。由于血友病和CCM的顺利窗可能有很大不同，因此需确定这些策略是否可以顺利地适用于CCM，急性中枢神经系统(CNS)出血的目标与出血后1年内易感性增加的再出血风险将是一个重要的考虑因素。另一个考虑是，CCM病变中高水平的APC可以通过其细胞保护作用降低发病率，包括保护血管和血脑屏障的完整性。

 

　　CCM内皮细胞TM和EPCR的升高，也可以起到保护性抗血栓形成的作用。CCM的低流量环境可能导致血栓形成，通过阻碍流出，可能导致病变扩大或明显破裂。事实上，较近的回顾性分析表明，接受抗血栓治疗的CCM患者发病率较低。在这种情况下，CCM内皮对蛋白C的激活可能起到保护作用。对APC抗凝血活性的抗性，由于因子V莱顿，是较常见的血栓形成倾向之一，具有这种突变的CCM患者可能会增加CCM内血栓形成的风险，并且更有可能接受抗血栓治疗。事实上，预先筛查CCM患者的血栓形成倾向可能有助于指导未来关于抗血栓药物对CCM影响的研究。

 

　　上述研究表明，CCM中APC生成增强的潜在后果是多方面的。蛋白C作为抗凝剂和细胞保护剂的不同作用强调了分析这些复杂性和评估针对CCM中蛋白C系统不同功能的策略的需要。开发结稳定方法的研究。APC途径可以指出新的治疗方法。相反，随着CCMs中潜在的新治疗干预的数量增加，鉴定标志物以识别具有高出血风险的患者变得势在必行。事实上，较近的研究表明外周血浆中炎症和血管生成分子的水平可以评估CCM的行为已经开始。对止血平衡，是蛋白C通路的透彻理解，有助于CCM的CNS出血的处理。