[研究]JNS杂志: 脑肿瘤放疗后竟查出多发胶质母细胞瘤

　　放疗诱发的胶质母细胞瘤(RIG)是一种少见且具有恶性影响的后果，在既往的研究描述了RIG的发病率很低，但放疗继发性胶质瘤的风险放射治疗在10年内的发生率估计为1.7%，15年内发生率为2.7%。在既往对92例患有各种原发性恶性肿瘤的放 射诱发恶性胶质瘤患者的回顾中，其中10.9%的病例患有多灶性继发性肿瘤。RIG预后不良，平均生存期为9.7个月诊断后2年生存率为7.3%。尽管与放疗诱发肿瘤相关的较常见的脑肿瘤是垂体腺瘤和髓母细胞瘤，在颅咽管瘤放疗后患者中有研究报导了7 例放疗诱发的病例报导。

　　24岁的女性患者，颅咽管瘤术后辅助放疗，15年随访竟查出多发胶质母细胞瘤。尽管这种发病率很低，但仍有必要认识到胶质母细胞瘤是一种潜在的致命后遗症。

　　▼神经科学领域杂志，美国神经科学学会的官方期刊The Journal of neuroscience(JNS)发表

　　颅咽管瘤起源于垂体到下丘脑之间的垂体柄，在组织学上是良性的，局部侵袭性的，原发性颅内肿瘤。大多数单位治疗方法以部分切除+放疗、内照射治疗、化疗等作为颅咽管瘤治疗的常规策略。这一常规策略已导致许多患者失去较佳治愈时机，同时复发后再次手术也更为困难。同时，不当手术与放射治疗后存在内分泌与代谢紊乱常常影响患者的生活质量和生长发育，同时会加重肿瘤与周围组织结构粘连，给再次手术带来困难。

　　各种放疗相关的副作用已被记录在案，然而，放疗引起胶质母细胞瘤(GBM)较为少见。

　　▼▼Nature genetics研究也有放疗在杀死癌细胞的同时，也会加重肿瘤恶化!!放疗会增加DNA的缺失并和胶质瘤患者的不良预后相关。

　　1. 颅咽管瘤放疗后竟查出胶质母细胞瘤

　　Ella在9岁时查出颅咽管瘤，进行手术切除及放疗。随后，她接受了一年两次的脑磁共振成像(MRI)随访，15年没有疾病进展的证据，直到脑MRI(图1)显示额叶广泛浸润性增强病变，胼胝体病变。全身无力、步态障碍、新发失语……初期的鉴别诊断包括高级别胶质瘤、转移瘤、非典型感染和延迟性放射坏死等。胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描(CT)未显示原发癌的存在，降低了转移性疾病的可能性。尽管住院期间白细胞增多(13.2 × 103/mm3.正常范围4.5-10.0 × 103/mm3)，脑脊液取样未发现感染原因的证据。由于这些结果没有产生转移或感染性诊断的证据，因此进行了活检以进一步进行组织诊断。

　　▼A：GBM确诊前1年进行MRI检查，颅内无异常脑实质病灶。

　　▼高信号，颅内多发病灶，双侧额叶广泛病变,越过中线，累及胼胝体。

　　▼替莫唑胺后5个月，病灶进展，伴出血后囊肿形成(△)

　　组织病理学显示广泛的细胞异型性，伴有严重的内皮细胞增殖和多个有丝分裂细胞，与胶质母细胞瘤的诊断一致(图2)。鉴于疾病的严重程度，病变不适合切除，她之前的放射病史使她无法进行额外的放射治疗。患者开始服用替莫唑胺。不幸的是，病情持续恶化，她被出院到家庭临终关怀中心。患者在初次诊断为胶质母细胞瘤后5个月死亡。

　　▼立体定向活检的组织病理

　　研究发现—「警惕放疗并发症」

　　“据我们所知，这是首例颅咽管瘤放射治疗后发生多发胶质母细胞瘤的病例。不幸的是，我们的病人表现为IDH野生型肿瘤，这进一步表明了一种独特的肿瘤诱导机制，不同于在年轻人群中更常见的继发性胶质瘤。IDH野生型，代表了一种更独特的分子状态，不幸的是，与更常见的胶质母细胞瘤相比，预示着更差的预后。该病例的独特特征强调了放射治疗后胶质母细胞瘤的不同表现。

　　一般来说，放射诱导胶质瘤的诊断基于以下四个标准:

　　(1)肿瘤在先前的照射范围内，

　　(2)原肿瘤和新肿瘤之间有足够的潜伏期，

　　(3)新肿瘤的组织学与原肿瘤不同，

　　(4)缺乏易致肿瘤发展的病理条件。

　　颅内辐射剂量和体积的增加与胶质瘤分级直接相关。II级和IV级胶质瘤的平均剂量估计分别为29.7±18.4 Gy和37.3±17.5 Gy。值得注意的是，颅咽管瘤的总剂量在50至54戈瑞之间。

　　尽管很少发生，但需认识到胶质母细胞瘤是颅咽管瘤患者放射治疗的潜在致命后遗症，甚至在放射治疗后几十年。组织活检和长期随访的连续影像学检查对于早期发现和识别这些患者至关重要。”

　　2. “难缠易复发”的颅咽管瘤该怎么治疗?

　　通过全切除肿瘤，完全治愈患者。肿瘤切除可以获得病理组织、减轻症状、缓解脑积水以及减轻对垂体、下丘脑、视神经和视交叉的压迫。颅咽管瘤毗邻关系复杂，完全切除手术难度大、创伤大、并发症发生率高，但是手术仍是颅咽管瘤较主要的治疗手段，在充分保护垂体-下丘脑功能及视路结构的前提下追求全切除，是确定患者长期生存的基础。

　　初次手术全切除是治愈颅咽管瘤的较佳方案，颅咽管瘤可以通过手术治疗得到完全的根治。次全切除或部分切除的手术方法可能使患者在短期内肥胖和尿崩症的发生率较低。

　　颅咽管瘤对放疗不敏感，放疗(普通放疗、三维适形分割放疗和立体定向放射外科和囊内P32内照射)，囊液引流并局部化疗(32P/131I;博来霉素等)等可延缓肿瘤复发，但是不能治愈肿瘤，远期疗效不佳。次全切除+放疗的策略，术后短期的没有复发生存率与全切除治疗的患者差异无统计学意义，虽然短期内能控制肿瘤进展，但是远期预后较差，复发率会随着随访时间延长而明显升高。

　　对于复发的伴有BRAF-V600E突变患者，可进行分子靶向治疗。对ACP患者的分子靶向治疗仍需更多的临床证据。因颅咽管瘤手术相对困难，围手术期治疗复杂，应该把颅咽管瘤患者集中在经验丰富的医疗中心进行治疗，以确保治疗水平。颅咽管瘤的治疗应该在有丰富经验的中心进行外科治疗的基础上，多学科共同参与。经验丰富的多学科团队合作(神经外科、放疗科、肿瘤科、内分泌科、眼科、影像中心和病理科)对于颅咽管瘤患者获得较佳治疗至关重要。

　　3. 颅咽管瘤手术重点

　　颅咽管瘤是起源于垂体柄的颅底肿瘤，手术中如何准确判断并保护垂体柄及其供血动脉，对于防止术后出现垂体功能低下至关重要。

　　病变的起源及部位决定它周围的重要解剖结构，包括视神经、垂体柄、下丘脑、还有颈内动脉的分支，基底动脉的分支，基底动脉、后交通动脉和大脑后动脉跟肿瘤的关系可能会密切。另外还有脑干。它周围的全部的这些结构都很重要。视神经跟视力有关系，垂体柄跟内分泌有关系，下丘脑决定病人认知能力和术后内分泌功能。颈内动脉，基底动脉，这些大血管就不言而喻了，它们这种损伤都是致命性的。

　　颅咽管瘤切除术的关键是明确与辨识肿瘤与垂体、垂体柄及下丘脑组织之间的关系。术中应该尽量避免或减轻下丘脑后部的损伤，损伤下丘脑可导致严重的并发症，如下丘脑性肥胖和神经心理疾病。肿瘤与颅内正常结构之间存在蛛网膜、软脑膜以及胶质反应层作为手术界面。利用这些界面分离肿瘤不容易损伤正常神经组织及Willis环重要的细小分支血管。钙化位置需要经过仔细的锐性分离，多数情况下要在直视下锐性分离才能顺利地全切除。

　　避免下丘脑损伤是降低颅咽管瘤术后死亡率和致残率，提高全切除率的关键。QST分型可明确肿瘤周边膜性结构的关系，有助于术中对三脑室底及下丘脑等重要结构进行保护。术中应尽量识别出并保留垂体柄，垂体柄的保留程度直接影响到术后内分泌紊乱的发生率和严重程度，术中垂体柄的辨认与保护可以作为下丘脑保护的标志性结构，应寻找和保护。部分肿瘤与垂体柄之间边界不清，为了避免肿瘤复发，应优先确定全切除肿瘤。

　　35岁男性

　　颅咽管瘤，已经压迫三脑室及视神经，导致步态紊乱和认知障碍，视野缺损，全垂体功能减退伴轻度高泌乳素血症。严重影响到正常的工作与生活，手术高难度、。，INC国际神经外科顾问团成员、国际神经外科联合会(WFNS)颅底手术委员会前主席法国Sebastien Froelich(福洛里希)教授采用单鼻孔经鼻内镜及显微镜开颅手术，将肿瘤顺利全切，保留垂体柄。术后，视力、视野恢复正常，没有颅神经麻痹症状，认知功能好转，垂体功能恢复正常。

　　福洛里希教授结合患者实际病情制定了个性化的手术切除方案，保障肿瘤全切并较大水平保护了神经功能，患者正值中年，术后配合辅助放射治疗，患者术前症状得到很大好转，可以如常工作，生活质量得到很大改观。点击查看案例详情：35岁男性视盲、认知下降竟是较大颅咽管瘤，INC福教授全切术后即明显好转

　　7岁男孩

　　▼7岁的小迪由于意外摔倒就医CT检查，结果发现颅内有肿瘤。如果不及时手术，孩子的成长将受到较大威胁。做了增强核磁共振，报告显示是鞍上区囊实性占位，可能是颅咽管瘤。为了不影响孩子的生长发育，小迪父母希望手术能顺利切除肿瘤。而巴教授在为他们远程评估时，也再次强调了保留垂体柄的重要意义。

　　2024年巴教授中国行中，巴教授也成功为小迪手术，手术完整保留垂体柄，一家人的心终于放下来了。点击阅读小迪的治疗故事：“我们做了正确的决定”——7岁男孩颅咽管瘤术后即刻清醒、垂体柄保留

　　4. 颅咽管瘤治疗总结

　　意见1：建议颅咽管瘤患者在经验丰富的医疗中心进行治疗。

　　意见2：治疗方式优选全切除肿瘤的方式治疗颅咽管瘤。

　　意见3：建议术前对颅咽管瘤进行外科学分型，根据肿瘤不同分型，使用个体化手术治疗策略。

　　意见4：复发T型肿瘤和接受过放疗的肿瘤，建议选择经颅入路。