大量研究揭示“超突变”恶性胶质瘤是如何逃避化疗、免疫疗法

　　细胞中充满大量DNA突变的癌症通常对一种叫做检查点阻滞剂的药物有良好的反应，这种药物可以释放免疫系统来对抗肿瘤。但是一项新的研究表明，被称为胶质瘤的恶性脑瘤通常对免疫治疗药物没有反应，即使肿瘤细胞发生了“超突变”——有成千上万的DNA突变，在其他种类的癌症中，这些突变会引发免疫系统进入攻击模式。

　　波士顿和巴黎的科学家在《Nature自然》杂志上发表了一份对一万多个胶质瘤和临床结果的分析报告。分析发现，使用检查点阻滞剂治疗肿瘤发生超突变的胶质瘤患者实际上没有明显的疗效。这一发现有些出乎意料，因为免疫检查点阻滞剂已被证明通常对其他类型的癌症合适——包括黑色素瘤、结肠直肠癌和子宫内膜癌——如果它们的细胞有缺陷的DNA损伤修复机制并发生突变。这项研究的结果进一步证明了恶性脑瘤所带来的挑战。恶性脑瘤较初是通过手术治疗的，但很难完全切除，因此需要进行系统的放疗和化疗。

　　近年来，免疫治疗已成为肿瘤治疗的重要手段，但其对脑肿瘤的治疗效果尚未见明显好转。“看起来在神经胶质瘤可以有成百上千的DNA变异和免疫系统仍是控制,较终不能识别癌细胞是不正常的,”研究人员说。

　　结果还表明，在评估谁将从免疫检查点治疗中受益时，突变的质量，而不仅仅是它们的数量，可能是重要的。作者写道:“我们的数据表明，神经胶质瘤缺乏免疫反应可能是由于大脑中免疫控制的几个复杂方面造成的，这需要进一步的表征。”“增加肿瘤微环境中细胞毒性淋巴细胞浸润的方法可能需要好转神经胶质瘤的免疫治疗反应。”

　　研究人员指出，这项研究还显示了使用替莫唑胺治疗——神经胶质瘤的标准化疗——如何导致肿瘤发生超突变并对进一步治疗产生耐药性。研究人员说，替莫唑胺(Temodar)确实对患者有益，但在一些患者中，它似乎也会导致能够抵抗该药的超突变细胞的出现，然后这些幸存的胶质瘤细胞会导致肿瘤的进展。研究人员说，这些结果并不意味着替莫唑胺不应该用于胶质瘤患者，但一旦产生耐药性，进一步使用替莫唑胺治疗将不会合适。相反，他们发现另一种名为洛莫司汀(CeeNU)的化疗药物对某些患者似乎仍然合适。

　　“我们已经证明，人们服用替莫唑胺的时间越长，他们的肿瘤越有可能发生突变，”研究人员表示。他说，用洛莫司汀治疗与超突变耐药状态无关的发现是一线好消息。“如果病人对替莫唑胺产生了耐药性，那么就没有多少药物可以提供给他们，但这表明有些病人可能会从洛莫司汀中获益。我们的数据表明，我们可以尝试这样做。”

　　恶性胶质瘤毫无办法吗？可怕的弥漫性桥脑内胶质瘤进展

　　James T.Rutka教授，INC国际神经外科医生集团旗下国际神经外科顾问团重要成员、加拿大多伦多大学大外科系主任、多伦多大学儿童医院SickKids脑瘤研究中心主席、国际神外杂志《Journal of Neurosurgery》主编。在其《Evolution of the Molecular Biology of Brain Tumors and the Therapeutic Implications》论文中，James T.Rutka教授综述了寻求治疗弥漫性桥脑内胶质瘤(DIPG)方面正在取得的两个进展。

　　包括多伦多大学在内的科学家已经取得了两项关键进展。发表在《自然-遗传学》(Nature Genetics)杂志上的四篇独自论文确定了一种DIPG生物标志物:ACVR1基因突变，这种突变在一些DIPG肿瘤中发现。James T.Rutka博士说，这种突变“现在是一种可能阻止DIPG的新药或制剂的目标”。

　　一些小组已经开始对DIPG患者进行常规的影像导向立体定向活检，此外，活检已被纳入一项临床试验，以确定哪些DIPG患者可以受益于EGFR控制剂的靶向治疗。从DIPG患者身上获取组织的范式转变不仅增加了医学对该疾病的分子生物学知识，而且提出了重要的临床考虑。较近的一项研究使用了从肿瘤组织中提取的DNA，这些DNA是通过趋利器活组织切片诊断获得的，并鉴定了TP53(40%)、PI3KCA(15%)和ATM/MPL(5%)的致癌突变。事实上，PI3KCA是DIPG中描述的一个突变致癌基因。

　　以小儿脑干胶质瘤和小儿髓母细胞瘤的临床咨询为亮点，James T.Rutka教授以颅内肿瘤为主，在胶质瘤、纤维瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤等多种脑肿瘤疾病咨询中积累了丰富的临床经验，目前教授已经发表了超过500多篇的文章，为挽救小儿脑肿瘤患儿做出了的贡献。想要远程咨询儿童神经外科教授，患者及家属可咨询报名。