【国际首例】INC国际儿童神外Rutka教授联合为DIPG儿童成功“磁波刀MRgFUS”微创治疗

　　2023年1月10日，James T.Rutka教授所在的加拿大多伦多大学儿童医院(SickKids)官网发布他们已完成国际首例磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）为儿童脑肿瘤提供化疗。作为儿童肿瘤顺利性和可行性临床试验的一部分，首例儿科患者近期成功地接受了该手术。

　　“磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）的使用和纳米粒子治疗的使用。我们之前在这两方面都有研究经验，现在我们正在对患有DIPG的儿童使用MRgFUS，而且我们已经在这项研究中招募了国际上一批病人。”

　　——加拿大James T.Rutka教授近期远程咨询回复

　　在James Rutka教授的带领下，多伦多大学儿童医院的Arthur&Sonia Labatt脑瘤研究中心在治疗DIPG脑干胶质瘤这种具侵袭性的脑瘤疾病方面取得了令人振奋的进展。目前正在进行MRI磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)治疗DIPG的临床研究。这是一种很有前途的非侵入性治疗中枢神经系统肿瘤的方法，其DIPG脑肿瘤的特定区域，能够跨越血脑屏障，并提高治疗的强度和准确性。

　　INC国际教授DIPG治疗新进展

　　国际首例磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）

　　为儿童脑肿瘤提供化疗

　　Sunnybrook健康科学中心和加拿大多伦多大学儿童医院(SickKids)的研究人员和医生是国际上一个使用磁共振引导聚焦超声打开血脑屏障并为弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)(一种侵袭性和晚期儿科脑肿瘤)提供化疗的人。作为儿童肿瘤顺利性和可行性临床试验的一部分，首例儿童患者近期成功地接受了该手术。

　　治疗DIPG的一个挑战是血脑屏障，这是一个细胞保护网络，可以阻止治疗药物到达大脑区域。在这个I期临床试验中，低强度聚焦超声技术被用来利用声波的力量暂时打开血脑屏障，使药物治疗能够跨越并治疗脑肿瘤。

临床试验的目标是顺利、暂时地打开血脑屏障(一层细胞)，通过核磁共振引导的聚焦超声向肿瘤输送化疗。图片来源:Sunnybrook健康科学中心

　　“DIPG是一种毁灭性的儿童脑肿瘤，无法手术。聚焦超声是一种创新的、非侵入性的方法，可以更合适地将化疗直接输送到肿瘤。我们希望这项持续的研究将使我们更接近于提高治疗方法，以帮助改变疾病的进程。”

　　“目前对DIPG的治疗仅限于放射，这可以在一段时间内减缓肿瘤的进展，但没有长期影响，”研究联合研究员兼Arthur和Sonia Labatt脑肿瘤研究中心主任James Rutka博士说。“聚焦超声技术是一种很有前途的药物输送策略，它帮助我们以一种新颖的方式穿透血脑屏障。开展这项试验将帮助我们为患有DIPG的儿童建立新的创新治疗途径。”

Rutka教授演示低强度聚焦超声利用声波的力量暂时打开血脑屏障。图片来源：Sunnybrook健康科学中心

　　DIPG肿瘤是15岁以下儿童中较常见的脑肿瘤，占全部儿童脑肿瘤的近10%至15%。它会影响脑干中被称为脑桥的区域，脑桥负责调节身体的非自愿活动，如呼吸、心率和吞咽等重要功能。DIPG被认为是晚期癌症。

　　来自Sunnybrook和SickKids的临床和研究团队正在合作进行这项临床试验，该试验将研究利用磁共振引导聚焦超声与DIPG儿科患者化疗相结合突破血脑屏障的顺利性和可行性。

　　该研究将包括10名年龄在5至18岁之间被诊断为DIPG的患者。包括三个周期的化疗，间隔大约4到6周。一种专门的头盔用于将超声波能量输送到脑部目标，不需要开颅。低强度超声波与振动的微小气泡相互作用，导致血脑屏障暂时打开，使治疗能够通过并到达目标区域。血脑屏障在手术后数小时内关闭。

图片来自Sunnybrook和Rutka教授在内的SickKids的临床和研究人员讨论聚焦超声程序。图片来源:Sunnybrook健康科学中心

　　DIPG治疗难在哪儿？

　　DIPG的中文全称中的“弥漫”二字，即意味着肿瘤边界不清楚，与周围正常的脑组织融合在一起，不能辨认，手术难度是可想而知的。“内生型”则是指肿瘤不是位于脑组织的表面，而是位于脑组织的内部。桥脑，就是脑干的一部分。脑干，可以简单理解为“脑的主干”，这个部位曾经被称为“生命的禁区”。

　　近年来，随着对脑干可塑性认识的加深和显微手术技术的进步以及周边支持条件的提升，很多以前不能开刀的脑干部位的病变，现在可以做手术了。但是，对于“弥漫性”、“内生型”而且位于“桥脑内”的“胶质瘤”，很多患者经过严谨的综合评估，有少数患者可以手术治疗。是国际卫生组织WHO的中枢神经系统脑肿瘤分类中提出，大约有85%的DIPG病例中有H3K27M突变，这提示着预后更差，生存期更短，其5年生存率不到1%。

　　新的希望在何方？

　　DIPG标准治疗方案包括放疗、化疗、皮质类固醇治疗，由于桥脑重要的生理功能，手术切除是比较危险的，除非临床症状或影像学是不典型的，否则一般不建议手术。DIPG的预后不好是不是意味着真的治疗无望呢？未来的希望之路到底在哪儿？随着现代脑科学技术的不断发展，一些国际专科医院对于DIPG的靶向治疗、免疫疗法等的临床试验日益增多，包括干细胞移植，替莫唑胺，吉西他滨，卡培他滨和酪氨酸激酶控制剂，很多已经通过实验或正在临床进行中。

　　就拿的加拿大多伦多儿童医院（SickKids）来说，其正在研究使用疫苗和靶向药物来攻击具有特定突变（称为H3.3）的脑肿瘤细胞，目前该临床试验正在开展中。此外，SickKids的Arthur&Sonia Labatt脑瘤研究中心带头人Rutka教授在其《MRI-guided focused ultrasound enhances drug delivery in experimental diffuse intrinsic pontine glioma》论文中展示了一种实验模型——使用磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)可以增加化疗药物（特别是阿霉素）向脑干的输送。

Rutka教授之MRgFUS临床研究成果摘要

Rutka教授参加INC 2023三届国际神经外科顾问团云端峰会

　　MRgFUS新技术如何帮助治疗DIPG？

　　DIPG通常具有完整的血脑屏障(BBB)，这能阻止药物通过血流进入脑桥微环境，从而使化疗效果大打折扣。缺乏化疗反应促使人们转向开发新的药物输送方法。

　　在James Rutka教授的带领下，他所领衔的多伦多大学儿童医院的Arthur&Sonia Labatt脑瘤研究中心在治疗DIPG脑干胶质瘤这种具侵袭性的脑瘤疾病方面取得了令人振奋的进展。目前正在进行使用MRI磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)输送化疗药物从而治疗DIPG的临床研究。该技术针对DIPG脑肿瘤的特定区域，能够跨越血脑屏障，并提高治疗的强度和准确性。Rutka教授带领的团队或将是一个使用该技术治疗DIPG并有望好转化疗效果的团队，他的这一成果发表在Journal of Controlled Release上。

DIPG小鼠模型表现出不同程度的BBB渗透性

　　Rutka教授团队在其研究中指出，有两种技术在DIPG化疗药物打破血脑屏障方面显示出特别有希望的结果——即对流增强递送(CED)和低频MRI引导的聚焦超声(MRgFUS)技术。虽然CED可以合适地直接向肿瘤部位提供连续的压力梯度，但它需要先将导管插入脑干。这可能为治疗大脑关键部位的功能保留带来较大挑战，例如脑桥，儿童患者更甚。相比之下，MRgFUS使用非侵入性传输声能波的超声波换能器通过头骨，与静脉滴注联合使用时，可以允许暂时和有针对性的损害血脑屏障，从而增加化疗药物（特别是阿霉素）向脑干的输送。这证明了，MRgFUS是一种很有前途的非侵入性治疗中枢神经系统肿瘤的方法。

阿霉素对DIPG细胞系具有细胞毒性作用

　　黑夜无论怎样悠长，白昼总会到来。由于DIPG本身的复杂性，意味着战胜它的道路可能是曲折的，但相信经过脑科学家们的不懈努力，各种免疫疗法、靶向治疗等新技术新方法的更新换代，DIPG有希望被更合适地“打败”。国内有想寻求DIPG等高级别胶质瘤能否手术、前沿治疗新技术、新药物、新疗法等的患者可远程咨询包括Rutka教授在内的INC一位或多位国际水平神经外科、神经肿瘤学专家，获取多学科专家提供的更多方位而科学的综合治疗方案。

　　参考文献：James T.Rutka.MRI-guided focused ultrasound enhances drug delivery in experimental diffuseintrinsic pontine glioma