国际小儿神外教授Rutka创新研究公布MRgFUS“磁波刀＂治疗DIPG脑干胶质瘤I期试验

　　但更重要的是，我们发现，我们有许多分子靶点适用于患有弥漫性脑桥胶质瘤的儿童，然后我们可以使用有针对性的药物治疗来治疗弥漫性桥脑胶质瘤的亚型，希望能得到更长、更持久的反应。

　　——儿童脑瘤教授INC加拿大Rutka教授

　　INC 2023三届国际神经外科顾问团云端峰会，国际儿童脑瘤手术教授精彩讲演

　　2023年11月25日，INC国际神经外科医生集团“三届国际神经外科顾问团云端峰会”于中国一高楼，被誉为“上海之巅”的上海中心大厦的J酒店开幕。时隔四年，INC旗下国际神经外科顾问团（WANG）十多位成员教授再度聚首上海，以“Neurosurgery is art”为主题，与国内专家共话神外美学！

　　在次期间，Rutka教授来到上海亮相云端峰会现场，进行精彩的学术演讲。演讲议题为《Diffuse intrinsic pontine glioma–Phase I clinical trial using MR-guided focused ultrasound for drug delivery》（DIPG弥漫内生型脑桥胶质瘤-磁共振引导聚焦超声“磁波刀”治疗I期临床试验），交流了国际小儿神外专家James T.Rutka教授对磁波刀在胶质瘤的目前国际前沿研究。

　　James T.Rutka教授（加拿大）

　　国际神经外科学院院长(2011-2014)

　　美洲神经外科学院院长(2012)

　　美洲神经外科医师协会主席(2010-2011)

　　国际神经外科杂志《Journal of Neurosurgery》主编(2013年至今)

　　多伦多大学外科学系教授、系主任(1999年至今)

　　多伦多大学儿童病院、亚瑟和索尼亚拉巴特脑瘤研究中心主任(1998年至今)

　　DIPG弥漫内生型脑桥胶质瘤前沿治疗

　　2023年国际神经外科顾问团云端峰会

　　Rutka教授关于DIPG的治疗总结

　　·局限于脑桥的胶质瘤

　　·出现颅神经麻痹、运动功能影响

　　·通常5-7岁

　　·病情后期出现脑积水（脑积水发病较晚）

　　·间变性肿瘤多见

　　·生存期12-18个月

　　·活检的作用

　　·无手术适应症

　　·放疗可短暂缓解

　　·化疗试验都难以提高生存率

　　DIPG的分子遗传学的进展

　　在过去的五年左右我们已经了解了DIPG的分子遗传学。2014年的研究报道中关于ACVR基因突变在这种疾病中的作用，因此这成为了DIPG的研究目标，我提到了多伦多儿童医院的活检。我们现在做的是机器人活检。我通常从后颅窝中选择一种方法。所以从小脑中部下来，我通常保持侧向。之前有个问题，活检通常在哪里进行因为活检中心有很多交叉纤维，很有可能损伤重要通路，所以我选择横向活检。这些肿瘤一般不会出现增强，但如果有一个区域，一个较小的增强区域，我会瞄准增强区域，但通常它们不会增强。所以你可以看到你可以从中获得活组织检查，这对于确定这些不同肿瘤的分子遗传学是有用的。

　　几乎全部这些中线神经胶质瘤的h3k 27组蛋白修饰酶基因都发生了突变，这些突变可能发生在脑干和丘脑，有时也可能发生在其他部位，但大部分都是中线肿瘤，总的来说都是恶性肿瘤。我在中国神经外科期刊上发表这篇文章。

　　关于DIPG全部你需要知道的都在这一张图上：DIPG临床病理特征总结

　　DIPG的放疗和辅助治疗

　　我们尝试了全部不同类型的放射疗法都没合适果。质子疗法治疗失败，光子治疗失败，伽玛刀失败，什么都不起作用，这不是因为没有尝试化疗。你可以在这个网站上看到。现在，近百个针对这种肿瘤的临床试验正在进行中，我们希望有些东西能起作用。但在此之前，已经有太多临床实验失败。

　　DIPG的临床试验汇总

　　“治愈儿童脑瘤，有可能有希望！挑战固然存在，随着肿瘤研究的深入和治疗技术的快速发展和完善，通过科学治疗，孩子们将得到越来越好的治疗！”Rutka教授曾在他的一次TED演讲中如是说。而现如今哪怕是DIPG这类难以治愈的儿童脑瘤疾病，像Rutka教授一样的奋斗在前沿的医学工作者们，依然做着无数新的尝试，希望给这些绝望的患儿和家庭带来希望。(具体临床试验项目见下图汇总）

　　DIPG-通过CED给药的重要性

　　DIPG通常具有完整的血脑屏障(BBB)，这能阻止药物通过血流进入脑桥微环境，从而使化疗效果大打折扣。缺乏化疗反应促使人们转向开发新的药物输送方法。

　　Rutka教授指出，有两种技术在DIPG化疗药物打破血脑屏障方面显示出特别有希望的结果——即对流增强递送(CED)和低频MRI引导的聚焦超声(MRgFUS)技术。虽然CED可以合适地直接向肿瘤部位提供连续的压力梯度，但它需要先将导管插入脑干。这可能为治疗大脑关键部位的功能保留带来较大挑战，例如脑桥，儿童患者更甚。相比之下，MRgFUS使用非侵入性传输声能波的超声波换能器通过头骨，与静脉滴注联合使用时，可以允许暂时和有针对性的损害血脑屏障，从而增加化疗药物（特别是阿霉素）向脑干的输送。这证明了，MRgFUS是一种很有前途的非侵入性治疗中枢神经系统肿瘤的方法。

　　在James Rutka教授的带领下，他所领衔的多伦多大学儿童医院的Arthur&Sonia Labatt脑瘤研究中心在治疗DIPG脑干胶质瘤这种具侵袭性的脑瘤疾病方面取得了令人振奋的进展。目前正在进行使用“磁波刀”(MRgFUS)辅助输送化疗药物从而治疗DIPG的临床研究，该技术可准确针对DIPG脑肿瘤的特定区域，有助于药物跨越血脑屏障，提高治疗的效果和准确性。

　　什么是MRgFUS？（经颅磁共振引导聚焦超声治疗系统）

　　经颅磁共振引导聚焦超声治疗系统（MRgFUS）是近期发展成熟并引入国内的一项治疗技术。

　　经颅磁共振引导聚焦超声治疗（俗称“磁波刀”，中国台湾地区称为“医萨刀”或“神波刀”），是近期发展的新治疗技术。“磁波刀”包括体部和头部两种治疗系统，头部系统还分为中频（650 kHz）和低频（220 kHz）两套设备，分别基于超声的热效应和空化效应，临床用于脑内靶区热消融治疗和开放血脑屏障治疗脑部疾病等。

　　2016年美国食品药品监督管理局批准其用于“单侧丘脑毁损术”治疗药物难治性特发性震颤，2018年批准用于治疗震颤为主型帕金森病，2021年11月批准“磁波刀”用于治疗患有行动不便、僵直或异动症症状的晚期帕金森病。“磁波刀”低频系统开放特定靶区的血脑屏障，正在研究使难以自然通过血脑屏障的药物、免疫制剂、基因载体、治疗细胞等向脑内治疗靶区合适传递，成为胶质瘤、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化等众多疾病的新治疗手段，“磁波刀”在很多神经系统疾病治疗领域显现出独特能力。

　　经颅聚焦超声治疗的原理是不同方向的超声波束穿透颅骨后，在脑内靶点聚焦产生热量，使靶点脑组织细胞热凝坏死，达到毁损治疗目的。由于颅骨等组织对超声波的吸收和反射，超声波透过率低，且由于颅骨厚度和密度各异引起超声波束相位畸变导致焦区散焦，只有移除颅骨才能在颅内汇聚到足够的超声能量，故“磁波刀”出现之前一直没有实现临床应用。“磁波刀”系统利用多元相控阵的相位误差校准方法很好解决了这个技术难题，实现经颅超声能量的准确聚焦和合适传递。

　　临床前研究模型：磁波刀工作流程

　　临床前DIPG模型的表征

　　小儿DIPG的MRgFUS-治疗流程及细节

　　1、全身麻醉2、立体定向头架3、冷却水循环系统4、运送至MRI 5、微泡和给药。血脑屏障已经打开

　　“磁波刀MRgFUS”微创治疗

　　临床试验实例交流

　　一例患者的治疗:共3次治疗

　　这是一个病人，一开始治疗我们一开始治疗的50%的肿瘤。一个月后，我们进行了75%的靶向治疗，一个月后，我们终于治疗了整个肿瘤。你可以看到这些是非增强型肿瘤。较右边的增强扫描，整个脑干基本上是增强的，但它是以毛细血管依赖的方式增强的。所以在这种分布中获得这种增强更具有生理学意义我认为对流增强了输送。

　　二例患者的治疗

　　二个病人治疗了75%的肿瘤治疗。你可以看到在左手边中间的冠状图像然后在右手边24小时后我们做了核磁共振扫描以确保血脑屏障关闭你可以看到右手边没有增强的脑干或脑桥。

　　我们现在有机会在一阶段治疗5个以上的患者，这是DIPG治疗的可行性。脑干没有出血，没有出血后果，没有水肿，没有肿胀。这些病人在麻醉后很快醒来。二天做完核磁共振扫描就回家。孩子们都没有出现任何副作用。

　　总结

　　·DIPG是儿童中一种普遍致命的肿瘤

　　·切除没有意义;活检是一种选择

　　·框架立体定向活检或机器人活检

　　·常规放射治疗提供短暂的疗效

　　·基于分子遗传改变和药物递送策略的靶向化疗可能会好转结果

　　·对于像DIPG这样的侵袭性肿瘤，需进行更多的临床试验，使用MRgFUS突破血脑屏障

　　DIPG治疗的未来发展方向

　　DIPG未来治疗的目标是通过基因角色塑造、进行脑脊液和血型分析以及循环肿瘤DNA分析来获得早期诊断，而不是进行开放性活检或立体定向活检，然后在放射治疗之前进行预先治疗。想象一下，如果我们可以做到这一点，然后保留局部放射治疗后，如果我们需要。我们离那还有很多年，但是我认为那是未来的方向，我们已经在讨论在不久的将来使用MR引导聚焦超声和免疫疗法来治疗DIPG。