胶质瘤的靶向治疗原理及较新理念解读

　　在 John Cunther所著的当代经典著作 Death Be Not Proud中,记载了半个多世纪之前发生在他儿子 Johnny身上的一段悲伤往事, Johnny在十几岁时被诊断为多形性胶质母细胞瘤,虽然经过治疗,但较后还是死于本病。书中写到:“看到儿子所遭受的病痛折磨,自己感到较大的痛苦,希望有一天,可能是很快的某天,能够找到一种可以治愈或者合适控制这种可怕疾病的方法。

　　然而,我们需清醒地认识到,在 Johnny死后的50余年里,脑胶质瘤的基本治疗策略并无实质性进展——比起那个时代,我们现在似乎并不能够使患者存活的时间更长一些。我们在这方面的失败应该归因于对其认识的不足。直到较近,我们尚不知道自己的“敌人”是谁,也就是说导致恶性肿瘤发生的的原因一直是个谜。直到近20年来,科学的长足发展已经使我们开始接近对肿瘤发生重要机制的理解。

　　胶质瘤的靶向治疗成果

　　在过去的50年中,我们对细胞的内在活动机制有了更加深入的认识,并且可以通过对基因操纵达到对细胞行为的控制。基因技术使胶质母细胞瘤的复杂病因得到明确:包括控制信号转导的错综复杂的通路之间的相互作用、细胞周期的调控、凋亡、新生血管形成和侵袭性机制等。

　　图为胶质瘤的潜在治疗靶点概观。根据当前我们对胶质瘤生物学特征的理解,已经确定了多个生物学治疗的靶点。现在已经存在针对部分靶点进行治疗的药物,而针对其他靶点的药物尚在开发中

　　通过以上对信号转导通路及它们进行相互联络的方法的详尽回顾,可以增强我们对当前胶质瘤分子遗传学的理解,并且有益于探索恶性肿瘤潜在的治疗方法。总之,DNA水平的多种突变和基因表达的改变是胶质瘤发生过程中的重要因素。然而,并非全部的胶质瘤个体中都可以发现基因突变。如果假设可以根据这些胂瘤的分子机制来指导相应的治疗,那么,将肿瘤的发生机制划分为常见的基因突变和信号转导改变就显得重要。

　　尽管对其机制进行分类的策略是成功的,然而,一些原则性的问题尚需进一步阐明:1、肿瘤内的异质性问题;2、肿瘤对上述治疗策略具有普遍的抵抗性。虽然肿瘤中的全部细胞都源自个受损的祖细胞,在一个已经发生的肿瘤内部再次出现突变的频率也是很高的,这会引起肿瘤本身很大水平上的遗传背景的异质性。正常细胞发生突变的比例约为1/1亿,但肿瘤细胞发生p53基因突变的比例却高达1/1000。所以,在一个由10的九次方个细胞构成的肿瘤中,将至少含有数十万个不同类型基因突变的细胞。这样以来,针对某一特定基因表达产物的治疗策略(例如针对细胞表面某一不同受体的治疗)将不可避免地会遗漏不同突变亚型的肿瘤细胞。全部发生关键基因突变或影响到此受体的细胞都将对这一治疗策略产生抵抗,其子代细胞也是如此。其结果是虽然多数肿瘤细胞可以被消灭,但仍然不能完全治愈肿瘤,这是由于总会有残余的肿瘤细胞可以生存下来,即使是所占比例很小,但这些对治疗具有抵抗能力的残余细胞将很快增殖到很大的数量。

　　因此,针对某一特定基因或基因表达产物的治疗策略很容易走向失败,其原因正是肿瘤内细胞遗传的异质性。所以,针对胶质瘤的基因治疗的策略应该是同时靶向多个途径的治疗。另外需要牢记的是针对病因的治疗才是较有希望成功的方法。对于胶质瘤来说,信号转导途径间的多重交互作用的活化是其原因,所以只有在将多种治疗策略同时应用时,才可能获得令人鼓舞的结果。

　　总结

　　我们确信靶向治疗还将取得更佳成果，但也不应忽视中枢神经系统肿瘤的一线治疗手段——外科手术切除，很多患者往往会将手术视作“万不得已”的手段，但事实上这却是能从根本上解除胶质瘤造成的占位效应的“招招制敌的冷兵器”，而且，手术可以为后续的放化疗和靶向治疗打下良好基础，为患者争取更高品质的生活。

　　相关参考资料来源：Youmans Neurological Surgery.