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脑胶质瘤能治愈吗?_治疗

编辑:INC | 发布时间:2021-05-27 11:02 |

  管理患有胶质母细胞瘤的老年患者提出了一系列独特的挑战,包括缺乏可用数据,这限制了基于证据的建议。新诊断为胶质母细胞瘤的患者中有近一半年龄超过65岁,这是医学文献中用于识别老年人口的常见临界点。目前70岁以下具有令人满意的性能状态的胶质母细胞瘤患者的护理标准是最大安全切除,然后进行60Gy的放射治疗(在6周内以30个部分递送)并同时使用替莫唑胺化疗,然后进行辅助治疗。目前尚未就70岁以上患有胶质母细胞瘤的患者提供最佳治疗方案达成共识。然而,MGMT启动子甲基化状态 - 在治疗决策中具有价值。加拿大癌症试验组的III期CE6研究结果挑战了老年人胶质母细胞瘤的现有治疗范例。本综述讨论了治疗65岁以上患者胶质母细胞瘤的最佳实践,并强调了照顾这一特定患者群体的管理问题。

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脑胶质瘤能治愈吗?_治疗

  胶质母细胞瘤(以前也称为多形性胶质母细胞瘤)是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤。尽管有最佳治疗方法,但总体平均生存期不到15个月,老年人的生存率显着降低。65至74岁患者的胶质母细胞瘤2年生存率仅为8.9%,75岁以上患者为3.2%。在美国,胶质母细胞瘤的发病率为每10万人3.2例,年龄中位数起病时为64岁。美国近一半的新诊断为胶质母细胞瘤的患者年龄超过65岁,这是“老年人”常见的基于年龄的定义。

  一般人群中胶质母细胞瘤的护理标准

  在患有胶质母细胞瘤的18至70岁个体的一般人群中,2级证据支持最大程度的安全切除肿瘤。 切除范围是总生存期(OS)的独立预测因子。欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)/加拿大国家癌症研究所(NCIC)的具有里程碑意义的随机对照试验建立了当前胶质母细胞瘤的术后护理标准,1级证据支持放射治疗(RT)并联合替莫唑胺化疗,其次是佐剂替莫唑胺。EORTC / NCIC试验显示,对于18至70岁且具有良好表现状态的患者,单独放疗(12.1个月)联合放疗和化疗(14.6个月)的OS有统计学意义上的显着改善。

  对老年患者胶质母细胞瘤治疗的特殊关注

  由于很少有随机对照试验纳入70岁以上的患者,因此对老年胶质母细胞瘤患者的循证建议是有限的。此外,现有研究没有使用一致的化疗方案或RT方案。对EORTC / NCIC研究进行的5年随访的亚组分析表明,随着年龄的增长,联合治疗的益处下降。然而,2至5年的分析显示60岁以上患者联合治疗的益处。在接受联合治疗的组中,12岁以上的患者中有12.3%在3岁时存活,而在仅有RT的治疗组中仅有2.3%存活,表明联合治疗的存活率提高了4倍。虽然接受该方案的60岁以上患者的中位OS没有增加,但是一组患者的长期生存率有所改善。 在医学文献中,对于老年患者推荐的胶质母细胞瘤治疗方法存在分歧,一些作者单独支持RT或使用替莫唑胺单药治疗,其他人建议联合RT与化疗,遵循EORTC / NCIC制定的方案。

  他们的标志性研究 本综述将讨论治疗65岁以上胶质母细胞瘤患者的最佳实践护理,并强调在老年人群中治疗这种恶性肿瘤的独特问题。对于老年患者推荐的胶质母细胞瘤治疗方法存在分歧,一些作者单独支持RT或单药治疗替莫唑胺,其他人建议联合RT与化疗,遵循EORTC / NCIC在其具有里程碑意义的研究后制定的方案。本综述将讨论治疗65岁以上胶质母细胞瘤患者的最佳实践护理,并强调在老年人群中治疗这种恶性肿瘤的独特问题。对于老年患者推荐的胶质母细胞瘤治疗方法存在分歧,一些作者单独支持RT或单药治疗替莫唑胺,其他人建议联合RT与化疗,遵循EORTC / NCIC在其具有里程碑意义的研究后制定的方案。本综述将讨论治疗65岁以上胶质母细胞瘤患者的最佳实践护理,并强调在老年人群中治疗这种恶性肿瘤的独特问题。

  定义'老年人'

  尚未确定神经肿瘤学界“老年人”的标准定义; 然而,大约50%的胶质母细胞瘤患者在诊断时年龄为65岁或以上。在关于胶质母细胞瘤的医学文献中,术语老年人通常指的是年龄超过65或70岁的患者。大多数临床试验排除了70岁以上的患者; 因此,这一人群的高级数据有限。尚不清楚高龄患者的肿瘤是否具有尚未鉴定的不同分子或表观遗传标记。多项研究显示,与年龄相比,性能状态和合并症状更能指示生存和治疗耐受性,因为对年轻胶质母细胞瘤患者的护理标准已明确定义,

  为什么老年胶质母细胞瘤患者构成不同的临床人群

  年龄是胶质母细胞瘤中OS的独立预后因素。来自美国中央脑肿瘤登记处的数据显示,在45至54岁之间的22.2%的胶质母细胞瘤患者的OS为2年,而65至74岁的患者为8.3%。其他生存预后因素包括切除范围,肿瘤大小,表现状态和IDH1的存在基于年龄,表现状态和切除范围对437名年龄大于70岁的胶质母细胞瘤患者进行递归分区分析,得出4个预后亚组。年龄小于75.5岁且接受任何程度切除的患者的中位OS为8.5个月,而年龄大于75.5岁且接受全部或部分切除的患者的中位OS为7.7个月。接受活检的患者表现更差:Karnofsky表现状态(KPS)≥70的患者中位OS为4.3个月,而接受相同手术的KPS <70的患者存活3.1个月。

  高龄的胶质母细胞瘤患者更有可能进行诊断性活检,不太可能最大限度地切除肿瘤,并且通常接受的治疗效果低于年轻患者。此外,患者的提供者可能对此有所保留。施用最大疗法,因为老年患者通常具有影响其耐受治疗能力的生理条件。老年患者通常接受多种药物治疗,器官储备减少,表现为骨髓抑制,免疫反应减弱或神经认知下降。对老年患者治疗效果较差的其他解释包括社会资源减少; 看护人的限制; 提供者强加的治疗偏见;

  老年人胶质母细胞瘤的分子特征

  高龄患者可能表现出明显的分子肿瘤特征,尚未阐明。老年患者的诊断活检通常不能提供足够的组织用于肿瘤的分子表征。有兴趣使用生物标志物或分子标志来鉴定可能从特定治疗中获得最大益处的老年患者。已经提出IDH1的突变比高级别胶质瘤患者的组织学分级具有更大的预后价值。IDH1突变的存在指示继发性胶质母细胞瘤,传达更有利的预后,并且涉及肿瘤发生; 目前正在研究IDH1突变作为胶质母细胞瘤的治疗靶点。 IDH1 这种突变在老年人群中很少见,并且在NOA-08和北欧试验合并的376个样本中只有5个被鉴定出来。

  来自NOA-08和北欧试验的数据的亚组分析表明,MGMT启动子甲基化预示着对替莫唑胺的有利反应; 然而,这两项研究都无法肯定地回答这个问题。MGMT是一种DNA修复蛋白,可以减弱烷化化疗的效果。通过启动子高甲基化鉴定的MGMT的表观遗传沉默下调DNA修复,并且当用烷基化剂如替莫唑胺治疗时,与胶质母细胞瘤的存活率提高有关。有几个团体提出了MGMT 甲基化状态可用于鉴定可能受益于加入烷化化疗的老年患者。了解老年人胶质母细胞瘤的分子和表观遗传景观有可能使当前治疗方式个性化,识别新的疗法,并增加预后价值。术切除范围

  根据几项观察性研究,建议对新诊断的胶质母细胞瘤患者进行最大切除并保留神经功能。回顾性研究表明,与65岁以上匹配的KPS,治疗和肿瘤部位的患者进行活检相比,近完全切除增强肿瘤可提高生存率。除了几项非随机研究外,北欧和NOA-08试验的亚组分析表明,与单独活检相比,老年人的中位OS与减压手术相比有所改善。显示,前瞻性随机试验显示了生存获益。缺乏胶质母细胞瘤老年患者活检时最大安全切除率; 然而,显然需要获得足够的组织用于分子分析,

  RT

  在EORTC / NCIC研究之前,外部束分次RT是一般人群中胶质母细胞瘤的唯一治疗方法多年。一些研究表明,RT对老年胶质母细胞瘤患者有益。对超过70岁的2,836名胶质母细胞瘤患者进行监测,流行病学和最终结果计划数据库分析,结果显示,手术联合RT治疗的OS为8个月,而单用RT治疗的患者为4个月,患者为3个月。仅手术。前替莫唑胺时代的一项随机试验包括85名70岁及以上患有III级或IV级胶质瘤的患者,与仅支持性护理相比,在28个级分中显示出从RT到50.4Gy的总剂量的存活益处。患者中位OS增加58%(29.1周对16。

  之前的一项研究显示,与标准RT(60 Gy,30个分数)相比,大分割RT(40 Gy,15个分数)的非劣效性,中位OS分别为5.6个月和5.2个月。使用大分割RT,分数较少但辐射剂量较高; 这种方法的基本原理是,大分割治疗可以减少体弱患者的治疗时间,减少对肿瘤的总辐射剂量。2012年北欧试验招募了342名年龄超过60岁的胶质母细胞瘤患者(中位年龄70岁),比较标准RT(60Gy,30次分数)和大分割方案(34Gy,10次)和替莫唑胺化疗。与60 Gy的标准放射治疗相比,大分割放射治疗或单药替莫唑胺治疗可获得更高的中位OS,中位OS时间分别为7.5,8.3和6.5个月。

  与历史对照组相比,60Gy RT治疗组患者的OS降低,但并非所有癌症中心都将患者分配到该研究的这一组。特别是,与60 Gy的标准RT相比,70岁以上的患者受益于大分割RT; 1年生存率增加一倍以上,分别为18%和7%。 未报告QOL数据。特别是,与60 Gy的标准RT相比,70岁以上的患者受益于大分割RT; 1年生存率增加一倍以上,分别为18%和7%。未报告QOL数据。特别是,与60 Gy的标准RT相比,70岁以上的患者受益于大分割RT; 1年生存率增加一倍以上,分别为18%和7%。 未报告QOL数据。

  化疗

  替莫唑胺是一种口服烷化化疗和胶质母细胞瘤的一线化疗。与年龄无关,MGMT启动子甲基化患者对替莫唑胺的反应有所改善。老年MGMT患者甲基化胶质母细胞瘤和功能不良或显着合并症不适合放射和化疗联合治疗的候选人,尤其可能受益于使用单药替莫唑胺化疗。对70岁以上功能状态差(KPS≤70)的患者进行单臂前瞻性替莫唑胺试验的研究人员得出结论,单药替莫唑胺具有可接受的毒性特征。该研究表明,与历史对照组相比,OS中位数延长,并且三分之一的登记患者的表现状态明显增加。

  如前所述,北欧试验将不同的放射方案与单药替莫唑胺进行了比较,结果表明,对于单药替莫唑胺治疗的70岁以上患者或以34Gy分次降压RT治疗10个患者,OS无显着差异。替莫唑胺和大分割RT均优于标准RT(60Gy,30分)。患者MGMT时相比,与替莫唑胺治疗的启动子甲基化表现在OS 2.9个月增加(9.7个月对6.8个月),MGMT -unmethylated患者。NOA-08随机研究使用不同的替莫唑胺给药方案100 mg / m 2每隔一周进行7天,并将该方案与60-Gy RT治疗相比较,患有胶质母细胞瘤(占研究人群的89%)或间变性星形细胞瘤(占研究人群的11%),年龄超过65岁且患有KPS> 60。OS在两个治疗组中相似。再次证实MGMT启动子甲基化预测接受替莫唑胺治疗的患者的中位OS改善,但对RT组的结果没有显着影响。

  上述研究强调了在患有胶质母细胞瘤的老年患者中获得分子标记的重要性。甲基化MGMT或表现不佳的患者,或那些不愿接受RT治疗的患者,仍可能从单药替莫唑胺中获益。没有高甲基化MGMT的胶质母细胞瘤患者对更有效的治疗有明显的未满足需求。合治疗:RT化疗

  具有里程碑意义的EORTC / NCIC研究显示,对于18至70岁的患者,使用联合RT和替莫唑胺化疗可改善OS,与单独使用RT相比,东部肿瘤协作组(ECOG)0至2具有良好的表现。有证据支持替莫唑胺在联合治疗中使用时可增强RT的疗效。在老年人群中进行了多项回顾性综述和前瞻性非随机单臂研究,其中联合使用替莫唑胺化疗,然后辅助替莫唑胺,包括标准和大分割RT方案的评估。

  在EORTC / NCIC研究中,通过OS测量的联合治疗的益处随着年龄的增加而降低。超过60岁的190名患者在使用联合治疗的中位OS方面没有显着改善(10.9个月vs 11.8个月); 然而,接受联合治疗的患者在2年时表现出更高的长期OS率(分别为21.8%和5.7%),3年(分别为12.3%和2.3%),4年(分别为8.8%和2.3%)和5年(分别为6.6%和0%)。在这项研究中,作者没有报告影响MGMT甲基化对60岁以上患者的长期存活率。

  Perry等人最近发表了加拿大癌症试验组(CCTG)CE6研究的初步结果,这是一项III期随机对照试验,在65岁以上的胶质母细胞瘤患者中,有或没有并发和辅助替莫唑胺的大分割RT(40Gy,15分)。 这是第一项随机研究证明,与单独用大分割的RT相比,老年胶质母细胞瘤患者使用大分割RT和替莫唑胺联合治疗可获益。符合条件的患者至少65岁,ECOG评分低于2.共纳入562名患者; 患者年龄为65至90岁(中位年龄73岁)。在登记组中,68%接受了部分或完全切除,其中354名患者可获得MGMT甲基化状态。

  本研究结果表明,与单独使用RT相比,RT加替莫唑胺可显着改善OS(9.3 vs 7.6个月; P<.0001)。无进展生存期也得到改善(随机接受化放疗的患者为5.3个月,单独接受RT治疗的患者为3.9个月; P <.0001)。联合治疗的益处在MGMT甲基化患者中最为显着,中位OS增加5.8个月(13.5个月对7.7个月)。未甲基化的MGMT患者似乎也从联合治疗方案中受益; 然而,虽然生存分析显示出这方面的强烈趋势,但OS中位数结果略低于统计学意义(10.0个月对7.9个月; HR,0.75; 95%CI,0.56-1.01;P = .055)。功能区的QOL结果相似,但接受替莫唑胺治疗的患者有更多化疗相关的副作用,如恶心,呕吐和便秘。这些结果表明,70岁以上患有胶质母细胞瘤的患者应考虑大剂量并用替莫唑胺,然后使用辅助替莫唑胺。由于没有标准RT加替莫唑胺的比较组,目前尚不清楚大分割方案与年轻患者使用的标准护理相比如何。需要进一步的研究来比较联合治疗与化疗加大分割RT对EORTC / NCIC研究的传统60-Gy方案的结果。

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