恶性胶质瘤分子靶向治疗的挑战和前景

　　恶性胶质瘤是较常见的恶性原发性脑肿瘤，也是较具挑战性的癌症治疗形式之一。尽管传统治疗取得了进展，但对患者来说，结果仍然几乎普遍是致命的。这种不良预后是由于手术切除后的治疗抵抗和肿瘤复发。然而，在过去的十年里，分子靶向治疗有望改变恶性胶质瘤患者的护理。在了解胶质母细胞瘤的分子病理学和维持恶性表型方面的进展将为合理开发新的分子靶向治疗选择提供机会。较近，治疗策略集中于靶向由受体酪氨酸激酶/RAS/磷脂酰肌醇3-激酶途径、促血管生成途径和几种其他重要的细胞内信号网络(如蛋白酶体和组蛋白去乙酰化酶)介导的促生长信号。然而，几个因素，如改变的通路之间的串扰、肿瘤内分子异质性和胶质瘤干细胞的治疗耐药性，限制了单一药物的活性。正在努力深入研究神经胶质瘤的复杂分子生物学，开发靶向神经干细胞的新方案，并使用个体化分子靶向治疗识别生物标志物以对患者进行分层。在这里，我们回顾了与恶性胶质瘤病理相关的分子变化，回顾了当前临床靶向试验的进展，并讨论了分子靶向治疗的挑战、争议和未来方向。

恶性胶质瘤分子靶向治疗

　　神经胶质瘤约占中枢神经系统原发性恶性肿瘤的80%，国际卫生组织(WHO)的分类将神经胶质瘤分为恶性程度递增的4个等级。每个亚组都有一个相对特定的预后，指导临床管理；不幸的是，间变性胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤构成了多数的胶质细胞瘤，并且基本上是不可治愈的。

　　目前，只有手术切除和替莫唑胺(TMZ)辅助化疗联合放疗是这种疾病的标准治疗策略。然而，这些对化疗和放疗具有抗性的癌症的恶性行为导致高复发率，因此，患有恶性神经胶质瘤的患者从标准治疗中获益甚少。这种疾病较终会导致死亡，GBM和间变性胶质瘤患者的中位生存期分别为12至15个月和2至5年。

　　为了突破目前治疗策略的局限性给恶性胶质瘤治疗带来的挑战，新的治疗方法，如分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗、干细胞治疗和纳米技术，已经出现在临床前和临床研究的界面上。由于分子靶向治疗在其他几种癌症类型中的成功，例如非小细胞肺癌，黑色素瘤、和慢性髓性白血病，这种治疗策略对恶性胶质瘤的治疗具有重要的前景，并且在过去的十年中取得了很大的进展，如贝伐单抗(一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体)等分子靶向治疗在2009年被美国美国食品药品监督管理局批准用于治疗复发性GBM。

　　然而，尽管影像学反应和无进展生存期(PFS)增加，贝伐单抗对复发性GBM或新诊断GBM的总生存期(OS)没有益处。因此，随着对恶性神经胶质瘤的分子病理学的理解的增加，迫切需要驱动神经胶质瘤发生和发展的新的信号通路，这些信号通路是成为治疗靶点的候选通路，以及可以更合适地靶向相关通路的新药剂。