高达30倍遗传性患病风险的“脑烟雾病”，如何解读基因玄机？如何手术破局？-国际神经外科医生集团

　　烟雾病(MMD)就是这样一种十分“狡猾且难缠”的脑血管闭塞性疾病。研究表明烟雾病有一定的家族聚集性，且有烟雾病家族史的人群较普通人群发病率高30-40倍。已有烟雾病患者表现出常染色体显性遗传特点，提示遗传因素参与MMD的发病。

研究表明烟雾病有一定的家族聚集性，且有烟雾病家族史的人群较普通人群发病率高30-40倍。

　　INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科专家团(WNEG: World Neurosurgical Expert Grop)成员、圣路加国际医院神经外科主任川岛明次教授(Akitsugu Kawashima)对MMD的遗传性特征进行了相关研究。

　　他报道了一个MMD家族案例，证实MMD的易感基因RNF213的基因型-表型相关性，论述了RNF213变异如何影响MMD中RNF213的临床表现及功能。

　　一个家族竟然有3人同患烟雾病

　　53岁女性，无动脉硬化危险因素，经历过冠状动脉疾病，随后行冠状动脉搭桥手术。在经历突然腹痛后，腹部超声和上消化道内镜检查未见异常，但腹部造影剂计算机断层扫描显示腹部动脉和肠系膜上动脉狭窄。

腹部造影剂计算机断层扫描显示腹部动脉和肠系膜上动脉狭窄。

　　而在查看了她的家族史后，发现她的2个孩子和叔叔有典型的烟雾病和RNF213 p.R4810K杂合子变异，3人均进行了血运重建术。

　　但是这位女性头部除了不规则的颅内动脉壁，MRI并没有显示烟雾病，也从未经历过短暂的或永久性的神经系统症状。

　　由于具有烟雾病家族史，她进行了基因调查，发现RNF213 p.R4810K纯合子变异体。经检查，腹部疾病或MMD的共病尚未得到证实，目前，腹动脉狭窄与RNF213之间的关系尚未见报道。

　　烟雾病真的会遗传给直系亲属吗?

　　众多研究表明，遗传因素在烟雾病的发生发展中起着重要作用，因为该病在特定地区和种族中的发病率很高，数据表明 10% 的烟雾病患者具有家族聚集性。6%~12%的MMD患者有家族史，患者直系亲属间的MMD发生率比普通人高出42倍之多，其中，患者子女的MMD发生率比正常人高出37倍!意味着遗传因素在MMD的发病过程中起着非常重要的作用。

　　MMD的致病基因研究一直是MMD研究中的重点课题，1995年，研究首次发现人白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)B51与MMD之间具有显著相关性。

　　21世纪初，通过微卫星标记基因组扫描研究和单核苷酸多态性标记基因组扫描研究，已经发现了多个基因位点与MMD相关，包括D6S441、3p24.2-26、8q23、17q25.3等，且部分基因的相关度较强，说明MMD可能是一种多基因遗传性疾病。在对MMD患者亲属进行经颅多普勒(transcranial Doppler, TCD)筛查后发现，约15%的MMD患者具有家族史。

　　如果家族中有人不幸被确诊为MMD，那么就需要引起警惕，也许家族内的MMD患者不止一位，尤其是对于直系亲属而言，必要时可前往医院进行相关检查，及早发现，才能得到有效治疗。

　　RNF213

　　在2011年，GWAS研究结果就发现了烟雾病的易感基因——RNF213.随后，多项研究同样证实了 RNF213 基因在烟雾病中的易感性。

　　RNF213 基因是目前与烟雾病关联较强的一个基因，尤其在东亚人群中。RNF213 基因突变可以解释约 80% 的家族性烟雾病案例。

　　川岛明次教授在其研究中论证了 RNF213 的基因型-表型相关性。研究表明，尽管基因型的频率或影响在每个种族中不同，但 RNF213 的纯合变异与日本、韩国的烟雾病患者发病时严重的临床表现或发病时年龄较小有关。

　　同时，RNF213 的另一个罕见变体可能会严重影响 RNF213 的表型。在另一项研究中，川岛教授论述了罕见的 RNF213 变异如何影响烟雾病中 RNF213 的临床表型或功能。

RNF213的模块和结构域以及变体在3D结构中的位置

　　此外，其他相关研究指出，RNF213 中的 p.R4810K 突变是东亚烟雾病患者较强的遗传易感因子。这种基因突变存在于日本和韩国 80%-90% 的家族性烟雾病患者，以及中国 20%-30% 的家族性烟雾病患者中。在日本和韩国，烟雾病患者比一般个体更多携带的是这种变体(分别为 73.44% vs 1.88%、82.85% vs 2.18%)。

　　可以说， p.R4810K 突变是东亚烟雾病患者的创始突变，可显著增加患该病的风险，虽然这种突变也存在于一般人群中，但大多数携带者并没有表现出烟雾病的相关症状，这表明该突变的外显率较低。

　　8岁烟雾病患儿搭桥术预后良好

　　川岛教授曾收治过一位携带罕见变异的烟雾病患儿，8岁的太一因为右腿运动无力就医，检查发现双侧脑梗死，且 Willis 环周围分层双侧血管狭窄闭塞，确诊为烟雾病。

　　川岛教授为太一进行了联合血运重建术，但在初次左侧手术后，另一例又发生了脑梗死，且远离搭桥的区域，这一不寻常的病程引起川岛教授的警惕，在对太一进行相关遗传学检查后发现，太一竟然携带 c.12185G>A (p.R4062Q) 的杂合子变异体，这是 RNF213 变异中较为明确的 MMD 易感变异之一。