8岁男孩竟携带罕见变异，难道烟雾病的遗传也“挑人”？

　　腹痛，跟烟雾病有关系吗?

　　53岁的百合原本以为是自己吃坏了东西，即使在做了超声和内镜检查后，也还是没有检查出任何异常。然而，腹部的扫描影像却显示：腹部动脉和肠系膜上动脉狭窄。

　　百合疑惑不已，但在被询问了家族史后，这一切仿佛都有了一个明确的解释：百合的2个孩子和叔叔有典型的烟雾病和 RNF213p.R4810K 杂合子变异，且都曾接受过血运重建术。

　　同时，在百合的基因调查中，也发现了 RNF213p.R4810K 纯合子变异体。然而，奇怪的是，百合的头部扫描并没有发现任何与烟雾病有关的证据，百合也从未表现出短暂或永久性的神经系统症状。

　　难道腹部的疾病还会导致脑袋出现问题?事实上，百合的腹痛并非是导致烟雾病的“凶手”，真正的源头实则隐藏在基因中，而这一切，都要从烟雾病的发病机制说起……

　　10%的家族聚集性——烟雾病发病机制中的遗传易感性

　　众多研究表明，遗传因素在烟雾病的发生发展中起着重要作用，因为该病在特定地区和种族中的发病率很高，数据表明 10% 的烟雾病患者具有家族聚集性。早在2011年，GWAS研究结果就发现了烟雾病的易感基因——RNF213.随后，多项研究同样证实了 RNF213 基因在烟雾病中的易感性。

　　易感基因与烟雾病患者的临床特征密切相关，如发病时间、临床症状、严重程度和预后等。因此，有关遗传学研究也有望为烟雾病患者的临床诊断和治疗提供依据。

　　RNF213

　　RNF213 基因是目前与烟雾病关联较强的一个基因，尤其在东亚人群中。RNF213 基因突变可以解释约 80% 的家族性烟雾病案例。

　　INC烟雾病手术大咖川岛明次教授在其研究中论证了 RNF213 的基因型-表型相关性。研究表明，尽管基因型的频率或影响在每个种族中不同，但 RNF213 的纯合变异与日本、韩国的烟雾病患者发病时严重的临床表现或发病时年龄较小有关。

　　同时，RNF213 的另一个罕见变体可能会严重影响 RNF213 的表型。在另一项研究中，川岛教授论述了罕见的 RNF213 变异如何影响烟雾病中 RNF213 的临床表型或功能。

RNF213的模块和结构域以及变体在3D结构中的位置

　　此外，其他相关研究指出，RNF213 中的 p.R4810K 突变是东亚烟雾病患者较强的遗传易感因子。这种基因突变存在于日本和韩国 80%-90% 的家族性烟雾病患者，以及中国 20%-30% 的家族性烟雾病患者中。在日本和韩国，烟雾病患者比一般个体更多携带的是这种变体(分别为 73.44% vs 1.88%、82.85% vs 2.18%)。

　　可以说， p.R4810K 突变是东亚烟雾病患者的创始突变，可显著增加患该病的风险，虽然这种突变也存在于一般人群中，但大多数携带者并没有表现出烟雾病的相关症状，这表明该突变的外显率较低。

　　ACTA2

　　Actin alpha 2(ACTA2)的基因突变患者可发展为各种血管疾病，其中也包括烟雾病，其背后的机制是 ACTA2 SD4 结构域(p.R258C / H,P.R212) 突变。研究发现， R179H 杂合突变可能与烟雾病的发病机制有关，这意味着 ACTA2 基因的杂合突变可能会增加患烟雾病的风险。

　　DIAPH1

　　在最近的遗传关联研究中，DIAPH1 的罕见有害变异与血小板减少症、缺血性中风等临床表现有关。这些发现表明 DIAPH1 是新的风险基因。然而，该研究主要针对白人群体，对其他人群中 DIAPH1 突变的研究还有待证实这一结论。

　　此外，有研究表明 DNA 甲基化也会导致烟雾病中某些基因的表达水平发生变化。这将对与血管相关的某些过程产生影响，例如内皮血管的形成、内皮细胞的增殖、血管损伤反应等。

　　既往研究的结果表明，烟雾病的病理起源是由不同水平的多个因素之间的复杂相互作用促进的，因此，烟雾病的发病机制需要多组学研究，包括基因组学、表观遗传学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等。

　　8岁男孩烟雾病携带罕见变异有哪些治疗方法?

　　烟雾病的治疗包括药物治疗、血管内治疗和外科治疗。其中，手术治疗目前被认为是较为有效的。

　　尽管长期服用抗血小板药物可有效缓解烟雾病患者的短暂性脑缺血发作(TIA)，但是目前的证据表明，使用抗血小板药物并不能降低缺血性卒中的发病率。同时，没有证据表明血管内治疗可以改善烟雾病的自然病程，而且考虑到并发症的风险，目前并不支持这种治疗方法。然而，当烟雾病合并后循环动脉瘤时，开颅夹闭通常具有风险，这使得血管内栓塞成为首要的治疗方法。

　　对于烟雾病的治疗来说，普遍的做法是通过手术增加 CBF 来改善缺血区域的血液供应。血运重建术被认为有助于缓解烟雾病的缺血性症状。自 1970 年代以来，STA–MCA 搭桥术一直用于治疗烟雾病，也是常见的直接血运重建术之一，在烟雾病患者中，直接或联合血运重建术在预防缺血性卒中方面已被证实更为有效。日本最近的指南同样推荐采用直接或联合血流重建术治疗成人烟雾病。

　　川岛教授曾收治过一位携带罕见变异的烟雾病患儿，8岁的太一因为右腿运动无力就医，检查发现双侧脑梗死，且 Willis 环周围分层双侧血管狭窄闭塞，确诊为烟雾病。

　　川岛教授为太一进行了联合血运重建术，但在初次左侧手术后，另一例又发生了脑梗死，且远离搭桥的区域，这一不寻常的病程引起川岛教授的警惕，在对太一进行相关遗传学检查后发现，太一竟然携带 c.12185G>A (p.R4062Q) 的杂合子变异体，这是 RNF213 变异中较为明确的 MMD 易感变异之一。在第二次搭桥术后，太一很快康复，没有出现明显的残疾。

　　INC国际烟雾病手术大咖川岛明次教授

　　Akitsugu Kawashima(日本)

　　国际知名脑血管病搭桥手术专家

　　国际烟雾病手术大咖

　　日本杰出的脑脊髓血管病开颅和介入“双栖”手术专家

　　圣路加国际医院神经外科主任(2023年7月-至今)

　　东京女子医科大学八千代医疗中心神经外科主任(2013-2023)

　　擅长领域：川岛明次教授是一位在血管神经外科领域享有盛誉的专家，是少数同时掌握开颅和血管内介入治疗脑及脊髓血管病的杰出专家。川岛教授对巨大颅内动脉瘤、动静脉畸形、海绵状血管瘤及缺血性脑血管病(如烟雾病、颈内动脉闭塞)的诊断和外科手术治疗拥有丰富的临床经验，尤为擅长脑血管搭桥术、颅内动脉瘤夹闭/栓塞术及颈动脉内膜切除术等，在大量为儿童甚至婴儿进行的脑血管搭桥手术案例中取得了显著的疗效。此外，在颅底肿瘤、脑积水等神经外科疾病的诊断和治疗上，川岛教授也有独到见解。

　　参考资料：

　　1.Kawashima A et. al. Letter to the Editor. Influence of rare RNF213 variants other than p.R4810K on the clinical outcomes of moyamoya disease. Journal of Neurosurgery.2018.

　　2.Kawashima,Akitsugu.(2023).Difference in Clinical Phenotype, Mutation Position, and Structural Change of RNF213 Rare Variants Between Pediatric and Adult Japanese Patients with Moyamoya Disease. Translational Stroke Research.1-12.

　　3.kawashima et al. (2021).RNF213 and Clinical Feature.

　　4.He S, Zhou Z et al. Advances in moyamoya disease: pathogenesis, diagnosis, and therapeutic interventions. MedComm (2025).