儿童恶性脑肿瘤“作恶多端”，治疗方法怎么选？INC国际大咖Rutka实例解读

　　4岁脑瘫患儿被父母抛弃

　　还在襁褓中的幼儿竟诊断出DIPG

　　7岁男童罹患脑干胶质瘤去世，死后捐献器官救助他人

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　　近年，各种罹患癫痫、脑瘫、胶质瘤等颅脑疾病的患儿越来越多，无论他们最后的结局如何，疾病为他们及其家庭带来的创伤都是不可磨灭的。

　　作为INC世界神经外科顾问团(WANG)成员，James T. Rutka教授已致力于研究儿童脑肿瘤多年，尤其是恶性脑肿瘤，为儿童脑肿瘤做出突出贡献。

　　James T. Rutka教授

　　Rutka教授曾在研究中详细回顾了小儿脑恶性肿瘤的发展，这些已经取得的进展为脑肿瘤患儿的治疗提供了新的希望。

　　“随着分子生物学的革命，我们现在有能力识别经常发生的非随机基因改变，因此，我们在了解髓母细胞瘤、室管膜瘤、非典型性类畸胎瘤样横纹肌瘤(ATRT)和高级别胶质瘤的分子生物学和遗传学方面取得了重大科学进展。”

　　髓母细胞瘤：针对亚型靶向治疗

　　髓母细胞瘤是颅内恶性程度较高的脑瘤。其恶性表现在三个方面：生长极其迅速;手术不易全部切除;肿瘤细胞有沿脑脊液产生播散性种植的倾向。

　　主要表现为颅内压增高症状和小脑症状，如头痛(79%)、呕吐(82%) 、视乳头水肿(75%) 等。肿瘤主要破坏小脑蚓部，表现为身体平衡障碍，走路及站立不稳，多数患儿表现为向后倾倒。髓母细胞瘤尤其“偏爱”10岁以下的儿童，且男孩发病率是女孩的2倍多。

　　Rutka教授案例分享

　　8岁男童，因持续的头痛、呕吐就诊，症状持续三个月后，患儿还出现了躯干性共济失调，走路不稳、举止异常笨拙，就医后被诊断为髓母细胞瘤。由于病情凶险、位置深在，患儿转至Rutka教授所在的SickKids医院。

　　Rutka教授仔细研究了患儿的病历资料后决定先行手术近全切肿瘤，随后辅以颅脊髓照射和周期性化疗，患儿对此耐受良好，术后生存长达8年之久。随访显示，患儿顺利入学，虽然仍在接受后续治疗，但家人一致认为：“他已经足够幸运，感谢Rutka教授挽救了孩子的生命。”

　　Rutka教授：

　　在我们对髓母细胞瘤生物学的研究中，一项重大成就是将这种侵袭性的儿童恶性肿瘤分为四个主要的亚型(见下图)，不同的亚型是基于在每个亚组中常见的周期性遗传改变。

　　结果表明，在考虑靶向治疗髓母细胞瘤时，应同时考虑髓母细胞瘤的转录组和基因组。毫无疑问，髓母细胞瘤治疗的未来将是将每个亚组中巨大的分子数据存储库转化为可行的靶向治疗方法。

　　室管膜瘤：以手术切除为主

　　室管膜瘤是中枢神经系统的另一种常见恶性小儿肿瘤，多数位于幕上、幕下和脊髓。在过去的几年中，对该肿瘤类型的亚分类有了新的认识。幕上室管膜瘤 RELA 亚型以其 C11ORF95-RELA 基因融合而著名。幕上室管膜瘤-YAP1具有影响该特定癌基因的融合。通常，与那些具有RELA融合异常的儿童相比，那些患有YAP1融合异常的儿童的预后相对较好。

　　对于后颅窝室管膜瘤，PF-A儿童的预后较差，因为它通常发生在3岁以下的儿童中，位置偏侧，表现出组织病理学上的不典型增生，并且通常侵袭小脑和脑干。PF-B患儿(5岁时95%)的生存率要好于PF-A患儿(5岁时65%)。

　　Rutka教授案例分享

　　10岁男童，出现精神运动迟缓及间歇性呕吐3周。

　　(A) 颅脑CT显示一巨大的实性囊性钙化肿瘤，造成显著的肿块效应和脑积水。

　　(B) 肿瘤不均匀，瘤壁边缘强化增强。

　　(C) 磁共振FLAIR)像显示广泛的室周和瘤周水肿。

　　(D) 眼底检查图像显示明显的乳头水肿。

　　(E) T1序列显示切除腔底部向侧脑室方向残留肿瘤;组织病理示间变性室管膜瘤。

　　(F) 第二次切除术，完成大面积的肿瘤切除，开始进行局灶性放射治疗，最后一次MRI随访无肿瘤复发。

　　Rutka教授：

　　室管膜瘤是一种具有挑战性的肿瘤，手术切除仍然是主要的治疗方法，辅助治疗仅限于放疗，但放疗也有其局限性。目前，化疗在治疗这种疾病方面还没有取得相当大的成功。

　　目前，并且在可预见的未来，我们提倡行全切除室管膜瘤，特别是对于患有幕上和PF-B的儿童。希望在不久的将来，将开发出针对室间隔膜瘤的更好的临床前模型，以便可以更详细地探讨潜在药物选择的全部范围。

　　ATRT横纹肌样瘤：多模式治疗

　　ATRT 是一种具有高度侵袭性并且生长速度快的脑和脊髓胚胎瘤，大约占儿童中枢神经系统肿瘤的 1-2%，常见于 3 岁以下的幼儿。ATRT 常发生于小脑和脑干，特点之一是可以累及其他器官，尤其是肾脏。治疗通常联合各种疗法，包括手术、化疗和放射治疗。但是即使采用前沿的治疗方法，这种肿瘤也很难治愈。

　　这种恶性肿瘤的标志性特征是抑癌基因 INI1 / SMARCB12 的失活。在对 CNS 的 ATRT 进行初步的观察后，几乎没有患者可以长期生存。现在，由于采用了积极的多模式治疗，一些儿童 得以幸存。

　　Rutka教授：

　　最近，有研究通过：=对260多个ATRT进行整合的表观基因组分析，从而证明了ATRT的亚类。在这项研究中，出现了ATRT的三个子组，包括第1、2A和2B组。第1组肿瘤主要起源于幕上，第2A组肿瘤在下，而第2B组肿瘤由大量的脊柱肿瘤组成。一般而言，尽管对于任何ATRT组而言，预后都不好，但第2组肿瘤的生存率比第1组肿瘤差。

　　毫无疑问，我们在这种高度侵袭性肿瘤的分子生物学框架内将新型化疗用于可操作靶标的能力，是ATRT治疗的基石。

　　小儿高级别胶质瘤：MRgFUS技术

　　Rutka教授

　　小儿高级别神经胶质瘤(HGG)是异质性脑恶性肿瘤，通常发生在幼儿中。毫无疑问，小儿 HGG 和 DIPG 的未来将是多种策略的组合，这些策略将通过使用新型化学治疗方法来推进分子靶向，并提高这些试剂跨血脑屏障(BBB)传递的能力。

　　在这方面，对流增强递送策略和磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)技术的已经取得了临床进展。

　　MRgFUS是一种非侵入性技术，通过MRI引导的聚焦超声波，暂时打开血脑屏障，使化疗药物更有效地到达脑部肿瘤区域。在Rutka教授的领导下，SickKids医院与Sunnybrook健康科学中心合作，开展了针对 DIPG 患儿的I期临床试验。2023年1月，首例患儿成功接受该治疗，显示出良好的安全性和可行性，为DIPG的治疗带来新希望。

　　Rutka教授案例分享

　　患儿在第二次治疗时已成功消融了 75% 的肿瘤。24小时后做核磁共振扫描以确保血脑屏障关闭，可以看到右手边没有增强的脑干或脑桥。脑干没有出血、没有水肿。患儿在麻醉后很快醒来。第二天做完核磁共振扫描就已回家。目前为止没有出现副作用。

　　INC国际儿童脑肿瘤先行者

　　国际儿童脑肿瘤大咖 James T. Rutka教授

　　教授是世界神经外科联合会(WFNS)执行委员会&顾问委员会成员之一，发表超过500多篇的文章，在临床上的研究方向以颅内肿瘤为主，对胶质瘤、纤维瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤具有多年的临床经验，擅长清醒开颅术、显微手术和被广泛用于治疗恶性脑瘤和癫痫的国际前沿技术激光间质热疗(LITT)技术经验，对于儿童胶质瘤，尤其是高级别胶质瘤开展多项临床试验，其所在的医院加拿大SickKids是世界上知名的三大儿童医院之一。

　　资料来源：James T. Rutka. Malignant Brain Tumours in Children : Present and Future Perspectives.2018

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