胶质瘤有什么新疗法：基于外泌体的神经胶质瘤诊断和治疗策略

　　神经胶质瘤是中枢神经系统(CNS)较常见的原发性肿瘤之一，具有高侵袭性、高复发率和高死亡率等特征。大约一半的神经胶质瘤是多形性胶质母细胞瘤(GBM)。此外，干细胞疗法被认为是神经胶质瘤的另一种新的治疗方法。在成人中，神经胶质瘤被归类为较常见和高度侵袭性的脑肿瘤。在临床前工作中，基质细胞分泌一些因子如激素、细胞因子、蛋白酶和趋化因子来调节肿瘤微环境。

 

　　缺乏一种非侵入性的方法是评估GBM治疗的主要问题。这个问题阻碍了合适的临床管理的GBM。由于多种原因，神经胶质瘤的预后可能差。首先，在临床实践中很少有药物具有良好的治疗效果。由于血脑屏障(BBB)的渗透限制和胶质瘤的高耐药性，大多数药物都变得无效。另一方面，不同的限制如差的稳定性、毒副作用和免疫激活使情况恶化。考虑到其高度表观遗传和遗传异质性，处理这种肿瘤变得更加困难[四,5].神经胶质瘤是一种异质性复杂肿瘤，由肿瘤细胞和许多非肿瘤细胞类型组成，包括星形胶质细胞、内皮细胞、小胶质细胞和建立复杂神经胶质瘤微环境的免疫细胞。

 

　　外来体是一类新的纳米大小的细胞外载体，由体内和体外的多数细胞类型释放。它们是通过细胞分泌组内高分辨率成像的进展发现的。外来体由细胞分泌，在多泡体和质膜融合时释放到周围的体液中。然而，它们较初被认为是细胞损伤产生的细胞废物或细胞稳态的副产品，它们被赋予细胞重编程和数据传输的能力。此外，它们被证明有助于病理生理条件的转导。

 

　　目前的研究主要集中在外泌体的一般结构及其在神经胶质瘤发生和发展中的作用。由于外来体的关键特征强烈依赖于原始细胞和发育状态，因此有必要回顾关键的调节分子、与神经胶质瘤的临床相关性以及相关的信号通路。此外，关于外来体内容物的证据是共享的，作为一种合适的诊断生物标志物，它在基于外来体的治疗后的化疗耐药中发挥了可能的作用。

 

　　神经胶质瘤的分类

 

　　根据国际卫生组织(世卫组织)的标准，神经胶质瘤在组织病理学上分为4级；主要的神经胶质瘤类型包括毛细胞性星形细胞瘤(I级)、间变性星形细胞瘤(II级)、少突胶质细胞瘤(III级)和胶质母细胞瘤或异柠檬酸脱氢酶(IDH)(IV级),它们是预后较差的神经胶质瘤中较具进展性和致死性的亚型。已经在IDH中发现了几种突变，通常涉及先前患有二或三神经胶质瘤的年轻患者。大多数研究表明，突变发生在IDH1的精氨酸132和IDH2的同源精氨酸172。

 

　　IDH突变型星形胶质细胞瘤

 

　　很可能，IDH突变是发生在发展中的神经胶质瘤中的初始遗传异常。然而，来自小鼠模型的数据显示IDH突变不足以导致肿瘤发生。额外的突变通常在ATRX和TP53内的IDH突变型星形细胞瘤中发现。ATRX突变导致可检测到的核表达缺失。这种突变在染色质重塑和端粒长度调节中起着至关重要的作用。从扩散性进展为间变性星形细胞瘤，并较终发展为IDH突变型胶质母细胞瘤，存在不同的遗传改变。这种变化涉及染色体9p21缺失(包括CDKN2B(编码细胞周期蛋白基激酶控制剂B，称为p15INK4B)，CDKN2A(编码细胞周期蛋白基激酶控制剂2A称为p16INK4A以及称为p14ARF的ARF)、19q缺失和各种其他染色体失衡。

 

　　IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞肿瘤

 

　　在遗传学上，IDH突变与19q和1p染色体的全臂共缺失共存，这是指少突胶质细胞瘤。不平衡测试(1；19)(Q10；p10)易位导致后者的共缺失和少突胶质细胞瘤更好的预后。

 

　　在超过95%的此类肿瘤中，在TERT启动子区域观察到活化突变，这导致端粒酶逆转录酶的异常表达。此外，在超过2/3的患者中可检测到CIC突变，这种突变可使CIC失活。果蝇辣椒蛋白同源物(转录阻遏物)。大约1/3的少突胶质细胞肿瘤含有FUBP1突变(编码远上游元件结合蛋白1，包括在MYC表达的调节中)。NOTCH1基因负责编码表观遗传调节因子，如SETD2和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途径基因，如PIK3CA。与流行性侵袭性疾病表型相关的遗传改变包括9p21缺失、MYC信号激活和转录因子12(TCF12)相关突变。

 

　　IDH-野生型胶质母细胞瘤

 

　　全部年龄范围的人都可能受到IDH野生型胶质母细胞瘤的影响，然而，它们主要发生在50岁以上的患者中。这些肿瘤通常表现为“原发性胶质母细胞瘤”。成人患者中低级别IDH野生型胶质母细胞瘤的特征与IDH野生型胶质母细胞瘤相似，包括磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)的纯合性缺失或突变、TERT启动子突变、10号染色体单体性、CDKN2A和CDKN2B的纯合性缺失。PI3K调节亚单位1(PIK3R1)、TP53、PIK3CA和1型神经纤维瘤病(NF1)编码区的突变被认为是不常见的变化。血小板衍生生长因子受体α(PDG fra)、EGFR和MET基因的扩增也见于我DH-野生型胶质母细胞瘤。CDK4和CDK6细胞周期蛋白激酶基因介导细胞周期G1期向S期的转变；MDM2和MDM4基因编码控制p53活性的蛋白质。在几乎40%的IDH野生型胶质母细胞瘤中，观察到EGFR扩增，并且这些肿瘤中的1/2也含有导致EGFR外显子2-7缺失的基因重排。一种由BRAF-V600E编码的可药用突变蛋白，在约50%的上皮样胶质母细胞瘤中发现。

 

　　IDH突变型胶质母细胞瘤

 

　　这种类型的神经胶质瘤与IDH突变型星形细胞瘤具有相似的分子特征，如频繁的ATRX和TP53突变，以及G-CIMP53。与G-CIMP阳性和IDH突变的星形胶质细胞瘤相比，在部分患者中发现较低的DNA甲基化水平，这与不良结果相关。

 

　　胶质母细胞瘤和进行性胶质瘤

 

　　H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤通常位于丘脑、脊髓或脑干。这种肿瘤的遗传标志是HIST1H3B/C中的K27M突变或组蛋白H3编码基因H3F3A。这些突变通过PRC2受损的募集和控制组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶EZH2，多方位降低了组蛋白H3在赖氨酸27位(H3K27me3)的细胞三甲基化作用。激活素A受体1型(ACVR1)基因突变通过20%的DIPGs携带；然而，FGFR1的改变主要与丘脑肿瘤相关。

 

　　外来体介导的代谢重编程和免疫调节作用

 

　　神经胶质瘤衍生的EVs作为免疫逃逸的信息载体和介质的重要性已经被强调。这些EVs具有重新编程肿瘤浸润免疫细胞的能力。曾等报道胶质母细胞瘤源性EVs可诱导增殖、自我更新和集落形成。因此，在小鼠同种异体移植模型中，它们可以通过致癌代谢的重新编程和增强星形细胞瘤的肿瘤生长来促进星形细胞的转化。基因表达转移的诱导在星形胶质细胞代谢的重编程中起着至关重要的作用。这种表达转变可能部分是通过EV介导的编码氧化磷酸化、核糖体蛋白和糖酵解因子的全长mRNAs的转移来实现的。此外，神经胶质瘤细胞介导的免疫控制功能可以通过神经胶质瘤衍生的EVs的各种生物活性负载而扩大和增强。用控制蛋白体外富集胶质母细胞瘤衍生的外来体可以控制免疫细胞活性。Azambuja等人已经证明，胶质母细胞瘤衍生的外来体通过巨噬细胞的内化使它们对重编程高度敏感。M1较化到M2被证明是通过FasL诱导的巨噬细胞中NF-κB通路的激活实现的。此外，阻断NF-κB信号传导已被证明可以逆转M2表型为M1。通过胶质母细胞瘤衍生的外来体也显示了促进的胶质母细胞瘤进展。注射胶质母细胞瘤来源的外来体后，CD8+T细胞和M1巨噬细胞的频率降低，而脾脏中的M2细胞增加。保护免疫细胞，特别是CD8+T细胞和M1巨噬细胞免受胶质母细胞瘤来源的外来体的影响，已经成为未来胶质母细胞瘤免疫治疗的潜在治疗靶点。已经表明，与胶质母细胞瘤衍生的外来体共孵育可以触发巨噬细胞获得成纤维细胞形状和M2标记物的表达，包括精氨酸酶-1、IL-10、CD206和LAP。相反，M1标记物如CD80、CD86和INF-γ与没有胶质母细胞瘤来源的外泌体的对照组相比保持不变。根据这些观察，可以评估胶质母细胞瘤来源的外来体在代谢重编程和发挥免疫调节作用中更重要的作用。

 

　　结论

 

　　基于外泌体在癌症起始和进展中的作用的胶质瘤治疗较近得到了很好的稳定。肿瘤细胞耐药的快速发展已成为癌症治疗中较重要的挑战。因此，了解参与耐药性和肿瘤微环境不同成分之间复杂相互作用的常见分子机制，可能会导致治疗策略的成功。较初的研究主要集中在进展性癌细胞上。ev，是外泌体，现在被归类为一种新型细胞间通信系统的一部分。基于外泌体的诊断被认为是一种不需要手术就能获得组织样本的非侵入性方法。一些外泌体分子标记被用作检测肿瘤氧化状态和发展的生物标志物。外泌体几乎可以在全部体液中检测到，它们可以提供较初产生它们的亲代细胞的信息。鉴于这些见解，外泌体已成为研究人员感兴趣的一个新领域。