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儿童高级别胶质瘤的外科治疗及预后

编辑:INC | 发布时间:2020-07-06 13:16 |

  越来越多的证据表明,儿童高级别胶质瘤表现出与成人患者明显不同的特性。他们之间一些最显著的区别在于他们对传统治疗方式的不同反应。虽然辅助化疗已被证明对成人患者的生存只有适度的益处,但化疗联合手术和放疗对儿童的生存优势更强。研究表明,除了儿童高级别胶质瘤对化疗的良好反应外,切除范围和预后之间存在显著相关性。越来越清楚的是,儿童和成人高级别胶质瘤的区别已经远远超出了对治疗的临床反应,并进入了分子细胞遗传学领域,以及最终导致这些肿瘤的成人和儿童变异的途径。然而,儿童和成人高级别胶质瘤共有的一个不幸特征是它们普遍的预后不良:胶质母细胞瘤患儿的5年生存率在5-15%之间,而退行性神经胶质瘤患儿稍好一些,长期生存率为20-40%。

儿童恶性胶质瘤

  外科手术在恶性胶质瘤中的作用

  在保留神经功能的前提下,积极切除是当代儿童恶性胶质瘤治疗的基石。手术的目标有两方面:获取组织以建立对病变的准确组织学诊断,以及实现病变的安全细胞减少。由于肿瘤切除的程度与长期生存呈正相关,因此对于合理的边界明确的病灶,一次总的切除应该是的手术目标。对于更多浸润性病变,由于其跨越中线或广泛侵犯大脑的关键功能区,因此无法进行根治性切除,其目标是尽可能多地切除肿瘤,而不造成不适当的神经系统疾病。显微外科技术的进步,以及外科辅助设备的日益广泛应用,包括无框架立体定向引导系统和其他关键脑区功能定位方法,为治疗外科医生提供一种安全移除先前认为不能切除的肿瘤的方法。

  在CCG-943试验中首次提到了切除范围与患者生存期之间的关系,在该试验中,研究人员证实了在接受放射和化疗的GBM儿童患者中,切除了比简单活检标本更实质性的某种程度的肿瘤后,患者的生存期得到改善。随后的CCG-945多机构随机队列研究得出了更有力的结论。CCG-945试验的主要目的是评估两种替代化疗方案的相对疗效。然而,这项合作努力的独特性质是前瞻性地记录了一些潜在的预后变量,使分析人员能够确定切除范围对生存的精确影响。在肿瘤切除大于90%的恶性胶质瘤患儿中,PFS的5年估计值为35±7%,而在小于90%切除的患儿中,PFS的5年估计值仅为17±4%(p=0.006)。退行性神经胶质瘤患者亚组(>90%切除44±11%,<90%切除22±6%[p=0.055])和GBM患者亚组(>90%切除26±9%,<90%切除4±3%[p=0.046])中均显示了这种相关性。在解释这些数据时需要注意的是,人们必须始终意识到,不可能完全排除这样一种可能性,即那些具有更有利生物学特性的肿瘤天生就更容易被几乎完全摘除。因此,在这类患者中较好的结果可能部分归因于这些固有的生物学特性,而不仅仅是更积极的外科干预的产物。

  儿童高级别胶质瘤复发了怎么办?

  当一个病人第一次怀疑肿瘤复发时,一个完整的评估来确定复发是必要的。虽然儿童恶性胶质瘤通常在原发部位复发,但它们也可能通过蛛网膜下腔扩散到非相邻中枢神经系统部位。在患有高度胶质瘤的一小部分儿童中观察到软脑膜扩散。中枢神经系统以外的转移曾有报道,但极为罕见。

  通常,原发部位的复发可能需要额外的局部治疗,包括切除或立体定向放射治疗。如果局部治疗不可行,也可以考虑实验性化疗方案。然而,任何进一步的干预都必须基于初始肿瘤类型、初始治疗到病变复发之间的时间长短以及整个临床情况而进行个体化。尽管积极的治疗旨在控制复发性疾病,但长期生存的预后并不好。在CCG-945试验中,几乎所有在首次手术、放疗和化疗后复发的儿童在1年内死亡。在没有接受额外治疗的患者中,平均存活时间少于2个月;在那些临床条件足够好,值得进一步治疗的儿童中,尽管有额外的常规化疗,有或没有进一步的手术,平均生存期少于9个月。

  在疾病复发的情况下,高剂量的骨髓清除化疗(硫替帕联合依托泊苷)和自体干细胞拯救获得了22±7%的4年无事件生存率,而在CCG-945研究中,复发时接受常规化疗的儿童只有2±1%。13的生存优势这高剂量方案应用于GBM患者(14±8%的病人在实验高剂量方案与0%相比那些传统化疗(p=0.003),对于那些退行性神经胶质瘤(36±13%患者在实验性高剂量方案比10±5%的常规化疗,[p=0.036])。然而,高剂量化疗和干细胞挽救的好处只在接受这种治疗的患者中观察到,这些患者在根治性切除后肿瘤负荷极小。

  肿瘤复发,改善患者的结果将取决于实现新颖的治疗方法针对异常激活的分子途径在这些肿瘤,寻找新的机制来提高本地交付疗法的效力,和修改宿主抗肿瘤免疫反应通过使用疫苗和免疫调节疗法。

  儿童恶性胶质瘤结果和预后

  尽管对这些肿瘤患者的多种治疗方法有了改进,但是幕上恶性胶质瘤儿童的总体长期生存率仍然很低,5年以上PFS发生在30%以下。恶性胶质瘤患儿的预后一般比成人好,但这种差异是否由肿瘤生物学变异、使用的治疗策略、固有的肿瘤可切除性或其他有待阐明的因素引起尚不清楚。

  在当代新治疗策略的研究中,有两个主要目标。第一种方法是制定新的方案,以提高总体存活率(下面将讨论这些新项目中一些比较有前途的项目)。第二个目标,在任何意义上都不应该被认为是次要目标,包括降低与常规治疗相关的发病率,从而在治疗阶段保持儿童的生活质量。

  外科医生在切除恶性胶质瘤时必须谨慎;任何对根治性手术可能带来的益处都必须与对患者造成真正神经损伤的可能性相权衡。

  治疗规范上第一步骤都是建议做手术,然而现实情况是:当脑胶质瘤位于脑干(延髓、中脑、桥脑)、丘脑、胼胝体、松果体区、视神经、脊髓内等高难度复杂部位时,因其位置深在、解剖结构复杂,且其间密集着很多重要的神经核团,从而导致手术难度极大。其主要难点在于需要正确判断和掌握手术切除的范围、深度,并能精准辨识且避开功能区。

  手术的风险问题,除了肿瘤位置和病理本身,术者的手术经验是最重要的因素。功能区、颅底、脑干等位置手术风险大,脑干作为神经外科领域的“手术禁区”,其切除难度之高、瘫痪/面瘫等手术风险之大,一直以来都是神外医生们面临的一大挑战。早前,如果在脑功能区长了胶质瘤,很多患者可能无法接受手术治疗。但是,近年来随着显微神经外科手术的开展和术中监测手段的方法不断增加,对于生长于这些功能区位置的局限性低级别胶质瘤,是可以手术切除的,且患者预后也较好。为了一台完美的手术,需要哪些因素呢?

  德国INI为了保障手术的安全进行,拥有很多高科技手术室,加上手术显微镜、术中核磁、术中神经导航、术中神经电生理检测等先进设备,能很好地定位肿瘤位置,有效保障手术切除的精准进行,此外,德国INI还拥有一个经验丰富密切协作的手术团队(主要麻醉及电生理医师团队),该手术团队已接诊了来自世界各地的包括脑功能区/脑干/丘脑/基底节区/胼胝体/颅底等复杂“手术禁区”内的高疑难手术病例。巴特朗菲教授就是该手术团队的主要成员之一。巴特朗菲教授曾为一个5岁脊髓-脑干胶质瘤女孩成功手术,禁区位置,竟然也能达到95%以上的安全切除。女孩手术切除术后ICU只留观1天,神志清楚,完全自主呼吸,拔除插管,生命体征平稳,转入普通病房。患儿右侧肢体活动度、肌力较术前明显好转。术后1周,患者下地自行行走,无手术并发症出现。术后3周出院,术后2月可如同龄患儿生活。

  术前术后影像资料

  在德国INI,每周都有很多复杂位置胶质瘤的手术。很多患者手术后第二天基本就能出ICU,很多患者术后第二天就下床康复锻炼,有些患者甚至3天到一周就能自行下床行走。教授在手术时都秉承着安全前提下的切除,不仅仅追求手术全切,对于患者术后的生活质量也是非常重视。换言之就是,追求更高质量的手术、更佳的预后。此外,也有一只非常专业的术后康复团队。想要了解更多巴特朗菲教授经典胶质瘤案例可关注INC国际神经外科医生集团。

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