恶性胶质瘤能活多久？较新的治疗选择都有哪些？

　　胶质母细胞瘤(GBM)是一种IV级恶性胶质瘤，占恶性胶质瘤患者的大多数(57%)，并且仍然是人类原发性恶性脑肿瘤导致的较常见死亡原因。放疗、化疗和手术减瘤仍然是目前治疗恶性胶质瘤的标准，但由于其位置和潜在的神经损伤，即使是肿瘤切除也很困难。

　　恶性胶质瘤能活多久？胶质母细胞瘤是预后较差的脑瘤之一，中位生存期约为15个月。其高度侵袭性、分子异质性、抗性癌症干细胞在治疗后再生的能力、大脑关键区域的侵袭以及由于血脑屏障而无法在大脑中实现高治疗水平的化疗药物(BBB)是构成GBM患者大量未满足需求的一些关键因素。

　　较近免疫疗法在临床上的成功，特别是免疫检查点控制剂(ICIs)阻止程序性细胞死亡1(PD-1)或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)与其各自的配体或受体结合增强抗癌免疫力，为这些药物成为许多癌症类型标准治疗的一部分铺平了道路。ICI已被证明对肿瘤种类越来越多的患者合适；然而，实体瘤中对ICI的反应程度和持续时间仍然存在很大差异。尽管癌症的一些标志，例如突变负担的程度、有缺陷的DNA修复机制和检查点配体表达有助于评估ICI的潜在功效，但由于癌细胞与免疫系统之间相互作用的复杂性，使用这些标志评估个体ICI反应者的准确性仍然有限。嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法是另一种有希望治疗恶性胶质瘤的选择。然而，高分子异质性会导致对治疗的反应减弱，类似于癌症疫苗，因为这两种疗法都依赖于肿瘤细胞对特定抗原分子的表达。

　　恶性胶质瘤治疗方法

　　1、标准疗法：手术和放化疗

　　手术切除与辅助放化疗一起仍然是恶性胶质瘤治疗的重要[3]。替莫唑胺(TMZ)是FDA批准的治疗恶性胶质瘤的化疗药物，可与放疗和辅助治疗同时使用[3]。然而，TMZ与突变率增加有关，导致DNA修复机制缺陷，从而导致耐药恶性胶质瘤细胞亚群的发展，使该药物对先前有反应的患者无效[25]]。现有标准治疗的总体生存率较差以及耐药表型的出现使得恶性胶质瘤患者迫切需要新的治疗方法。溶瘤病毒疗法、免疫疗法、CAR-T细胞疗法和癌症疫苗等几种新疗法目前正在临床前和临床研究中进行研究，等待它们在恶性胶质瘤患者中的临床应用的批准。

　　2、免疫疗法：

　　一种靶向治疗药物Bevacizumab也已被FDA批准用于治疗复发性恶性胶质瘤患者。贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子的单克隆抗体，它通过限制恶性胶质瘤中的血管生成来限制肿瘤生长，但由于间充质基因表达的转变，它较终会导致耐药表型的发展。ICI的发现具有革命性的意义，导致几种阻断PD-1、CTLA-4和程序性细胞死亡受体1配体(PD-L1)的ICI被批准用于治疗各种癌症类型。然而，ICIs在实体瘤中的应用具有挑战性，其对GBM或脑转移瘤的疗效有限。根据对ICI的反应，肿瘤大致分为无反应（“冷”）或反应（“热”）肿瘤。实体瘤处于不断过渡的状态，异质性越来越大，可以对治疗产生适应性耐药。肿瘤中对ICI的先天性和适应性抗性的大小是这些疗法疗效的决定因素。在实体瘤类型中，据报道，恶性神经胶质瘤对免疫疗法具有高度的内在和适应性抵抗，而黑色素瘤则表现出低水平的内在和适应性抵抗。尽管FDA已批准PD-1阻滞剂帕博利珠单抗用于具有高突变负荷的肿瘤（包括胶质瘤和其他实体瘤）的泛癌应用，但由于其在恶性胶质瘤患者中的明显差异，人们对其应用提出了担忧。免疫学属性，如神经胶质瘤和其他癌症患者之间的局部和全身免疫控制。

　　了解对ICI产生先天性和适应性耐药性背后的潜在机制有助于设计更好的治疗策略，其中ICI可以与其他治疗剂联合用于对ICI单一疗法无反应的肿瘤。ICI的疗效取决于目标检查点受体在肿瘤和瘤周细胞上的表达程度，恶性胶质瘤的异质性可能是成功的主要障碍。全身免疫控制、肿瘤的免疫细胞浸润不良，以及由于BBB是限制ICI在恶性胶质瘤中疗效的一些其他因素。尽管FDA批准的此类药物清单不断扩大，但这些药物在GBM患者中的应用需要谨慎和显着优化。

　　3、CAR-T细胞疗法：

　　CAR-T细胞疗法使用经过改造的自体T细胞靶向表达在肿瘤细胞表面的特定肿瘤抗原，从而根除肿瘤。CAR-T细胞疗法已产生持续的耐火血液学癌症的治疗效果，但其在实体肿瘤的治疗成功也受到限制。CAR-T细胞在恶性胶质瘤中的疗效受到限制，主要是因为肿瘤的高度异质性、血脑屏障和显着的免疫控制性TME。几种针对EGFR等一系列肿瘤抗原的CAR-T细胞疗法（NCT01454596、NCT03638167、NCT02844062、NCT02331693、NCT03726515），GD2（NCT04196413，NCT04099797），HER2（NCT03500991，NCT03389230，NCT01109095），IL13Rα2（NCT02208362，NCT04661384，NCT04003649），B7-H3（NCT04185038，NCT04077866，NCT04385173）和CD-147（NCT04045847）目前正在临床研究在恶性胶质瘤中。神经胶质瘤细胞失去靶抗原表达使CAR T细胞疗法无效，这可以从IL13Rα2和表皮生长因子受体变体III(EGFRvIII)的减少或丢失中看出复发性恶性胶质瘤患者的肿瘤细胞抗原。可以靶向多种肿瘤抗原的CAR T细胞疗法，避免依赖单一靶抗原发挥疗效或同时使用多种CAR-T细胞混合物，靶向不同的肿瘤抗原有助于克服因抗原表达可变而导致的肿瘤耐药性。此外，恶性胶质瘤中的缺氧环境与缺氧反应元件的表达增加有关，这会诱导TME中更高水平的PD-L1表达，从而控制T细胞反应。肿瘤相关骨髓源性控制细胞(MDSC)产生的高水平免疫控制因子，如转化生长因子(TGF)-β、白细胞介素(IL)-4、IL-10、Arg1、IDO和PD-L1，调节T(Treg)细胞和肿瘤相关巨噬细胞/小胶质细胞(TAM)进一步导致恶性胶质瘤的免疫反应减弱。

　　恶性胶质瘤中的免疫调节阻断了对成功进行CAR T细胞治疗很重要的免疫反应途径的激活，并导致T细胞衰竭。因此，CAR T细胞疗法需要在恶性胶质瘤中进一步优化，以提高（1）大脑的可及性；(2)肿瘤细胞靶向；(3)在免疫控制性TME中的存活率；(4)具有增殖和发挥治疗作用的能力，同时具有较小的免疫毒性。

　　4、疫苗：

　　有两种主要类型的疫苗正在研究用于恶性胶质瘤治疗：肽疫苗和基于树突细胞(DC)的疫苗。肽疫苗使用较多30个碱基的小的肿瘤特异性抗原序列来诱导抗肿瘤免疫反应。几种针对单个或多个肿瘤抗原的疫苗正在研究中，并在恶性胶质瘤中显示出一些令人鼓舞的结果。EGFRvIII在恶性胶质瘤中过度表达。EGFRvIII肽疫苗Rindopepimut在新诊断的表达EGFRvIII的GBM患者的II期试验中进行了测试。该疫苗诱导了抗EGFRvIII抗体，并在5.5个月时实现了66%的无进展生存(PFS)，但在治疗3个月以上后收集的肿瘤样本中有67%显示EGFRvIII表达丧失。在GBM患者中对Rindopepimut进行的III期研究报告了类似的结果，其中疫苗好转了PFS，但82%的复发性疾病患者的肿瘤样本(n=11)显示EGFRvIII表达缺失。不幸的是，在一项III期试验中，Rindopepimut与替莫唑胺联合治疗的新诊断EGFRvIII阳性GBM患者的生存率未能提高，该试验中患者的中位总生存期为20.1个月，而接受替莫唑胺的对照组为20个月。另一种多肽疫苗IMA950是一种多肽疫苗，耐受性良好，与粒细胞单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)联合使用时，至少30%的患者超过了针对肿瘤相关抗原的主要免疫原性终点在新诊断的GBM患者中。然而，IMA950与poly-ICLC（一种合成的toll样受体3配体）联合使用，未显示高级别胶质瘤患者的PFS和总生存期有所好转。在其他两种疫苗中，异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)在I期研究中达到顺利终点，自体热休克蛋白疫苗与标准疗法相结合，在GBM患者的II期研究中提高了总体存活率[50].这两种疫苗的初步临床研究似乎令人鼓舞，值得进一步研究。

　　DC疫苗基于将自体DC离体暴露于肿瘤抗原并将活化的DC给药于患者。目前一些临床研究正在测试DC疫苗疗法在胶质瘤患者（NCT02649582，NCT02709616，NCT01567202，NCT02772094，NCT02366728，NCT02465268，NCT01204684，NCT02754362，NCT03395587，NCT03400917）。DCVax-L使用来自患者的干扰素(IFN)-γ和热休克治疗暴露于免疫增强的神经胶质瘤细胞的自体吞噬DC，而不是使用单一或有限的肿瘤抗原，这有助于DCVax-L扩大其靶向潜力。DCVax-L在I/II期研究中显示出4级神经胶质瘤患者的中位生存期提高。目前正在进行额外的临床试验，以评估胶质瘤患者的DCVax-L（NCT03014804、NCT00045968）。

　　考虑到恶性胶质瘤的分子异质性，针对单一肿瘤抗原的基于肽和DC的疫苗都可能介导短暂的效应，但较终会导致复发，因为抗原逃逸和缺乏靶抗原表达的肿瘤细胞的再生。DCVax-L试图通过将DC暴露于肿瘤细胞裂解物而不是特定的肿瘤抗原来补偿这种异质性，但存在诱导自身免疫反应的风险。神经胶质瘤患者的局部和全身免疫控制仍然是执行疫苗等疗法的免疫细胞介导作用的障碍。虽然临床研究为我们提供了证据，表明基于肽和DC的疫苗都有诱导抗肿瘤免疫反应的潜力，疫苗需要克服胶质瘤异质性的主要障碍，才能发挥持续的疗效并降低复发率。然而，疫苗的免疫刺激潜力可以与其他疗法结合使用，以实现协同效应。

　　5、溶瘤病毒疗法：

　　由于存在一些障碍，包括血管和CNS区室之间的BBB、肿瘤保护性免疫环境以及肿瘤细胞分子属性的高度可变性，溶瘤病毒疗法面临着与恶性胶质瘤相关的一系列独特挑战，详细讨论稍后在本次审查中。大多数在恶性胶质瘤患者临床试验中的OV（如果不是全部）都在局部递送，以在肿瘤中实现合适的病毒载量。目前，疱疹病毒、腺病毒、痘苗病毒、呼肠孤病毒、细小病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、复制型逆转录病毒载体和新城疫病毒（NDV）正在恶性胶质瘤患者中进行不同临床阶段的顺利性和合适性测试。表格1）。尽管在神经胶质瘤患者中进行测试的大多数OV候选药物都经过基因改造以提高其顺利性，但仍有少数被设计用于表达治疗性免疫刺激蛋白。被设计为表达免疫刺激蛋白的OV不仅可以损害免疫控制性TME，还可以在肿瘤部位募集、激活和促进促炎免疫细胞。设计OV以在肿瘤部位提供治疗性蛋白质的合适载荷已成为一种公认的优化治疗效果的策略，同时较大限度地减少这些治疗性蛋白质提供的全身毒性。