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恶性脑胶质瘤能治好吗?恶性胶质瘤新旧治疗方法发展

编辑:INC | 发布时间:2020-07-13 15:14 |

  恶性(高级)神经胶质瘤是快速进展的脑肿瘤,包括间变性少突胶质细胞瘤,间变性星形胶质细胞瘤,混合间变性少突星形胶质细胞瘤(均为世界卫生组织WHO III级)和胶质母细胞瘤(WHO IV级)。

  年龄,肿瘤等级和身体状况是影响对治疗反应以及初始手术切除范围的三个重要的预后因素。此外,对于刚诊断为胶质母细胞瘤的患者,已经开发出了将患者年龄,切除范围,术后替莫唑胺的使用(辅助),精神状态和皮质类固醇激素用作预后因素,以评估中位生存期和两年生存概率。

恶性胶质瘤

  恶性胶质瘤预后和预测指标

  具有1p/19q缺失的少突胶质细胞瘤已被认为是对RT和化疗(ChT)特别敏感的独特病理实体。在回顾性分析中,通过甲基化使肿瘤的表观遗传沉默甲基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT)基因启动子的患者受益于替莫唑胺。肿瘤无法修复ChT诱导的DNA损伤。

  IDH1(NADP+依赖性异柠檬酸脱氢酶)突变发生在绝大多数WHO WHO II级或III级神经胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤中。异柠檬酸脱氢酶1(IDH1 R132H)的p.Arg132His突变(精氨酸被组氨酸取代)不仅是一种频繁的改变(>70%),而且还是神经胶质瘤的主要预后标志物。IDH1突变的患者具有更好的治疗效果和更好的生存率。

  恶性神经胶质瘤的术后(辅助)治疗

  胶质母细胞瘤

  由于其具有浸润性,因此无法通过手术彻底消除恶性神经胶质瘤。如今,胶质母细胞瘤手术后的标准治疗是同时进行替莫唑胺RT-ChT(RT为60 Gy和替莫唑胺75 mg/m 2/day,持续6周),随后进行替莫唑胺辅助治疗(150-200 mg/m 2/day)每28天5天,共6个周期)。据Stupp等报道。这种RT-ChT)组合具有可接受的副作用,与单独使用RT(60 Gy进行6周)相比,增加了中位生存期(14.6个月vs.12.1个月,p<0.001)。接受RT/CTh治疗的患者的存活率分别显着高于分别接受两年和五年的接受RT治疗的患者的存活率(26.5%vs.10.4%和10%vs.2%)。

  MGMT启动子甲基化是改善生存率的主要预后因素,并且可以预测该疗法的获益。MGMT甲基化的患者联合治疗和放疗的两年生存率分别为49%和24%,而无MGMT甲基化的患者的两年生存率分别为15%和2%。

  欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)和加拿大国家癌症研究所(NCIC)的5年总体生存期分析显示,与仅接受放射治疗的患者相比,接受RT和替莫唑胺治疗的患者获益更大(9.8%vs.1.9%),无论初始治疗如何,进展后的中位生存期仍仅为6.2个月。

  在新诊断的胶质母细胞瘤患者中,最新的III期研究数据来自放射治疗肿瘤学组(RTOG)0825和阿瓦斯汀胶质母细胞瘤(AVAGLIO)研究。在RTOG 0825研究中,随机分配了637名新诊断的患者接受标准ChT-RT(联合替莫唑胺和贝伐单抗(10 mg/kg静脉内[IV],每2周一次)或标准ChT-RT和安慰剂)。贝伐单抗组的无进展生存期得到了明显改善:10.7个月,而安慰剂为7.3个月。但是,贝伐单抗组的总生存期稍差(尽管不明显),较之安慰剂为16.7个月,为15.7个月。此外,贝伐单抗组患者的症状负担更大,神经认知功能较差,

  AVAGLIO试验的研究设计与RTOG 0825非常相似,涉及921名患者,其无进展生存期也得到了改善(贝伐单抗组为10.6个月,安慰剂组为6.2个月),但几乎完全相同总生存期(分别为16.8个月和16.7个月)。但是,在接受贝伐单抗治疗的患者中,贝伐单抗治疗组的QOL结果优于RTOG 0850,开始使用皮质类固醇治疗以控制不良反应的时间也明显更长(中位值为12.3个月,而中位值为3.7个月)安慰剂)。

  间变性星形细胞瘤

  变性星形细胞瘤手术后的标准疗法仍然是手术后高达60 Gy的RT。目前,尚无来自对照试验的结果,该试验支持并发替莫唑胺在间变性星形细胞瘤患者中的同时使用。

  间变性少突胶质细胞瘤和间变性少星形胶质细胞瘤

  间变性少突胶质细胞瘤和间变性少突星形胶质细胞瘤通常比纯星形细胞肿瘤对治疗的反应性更高。近变性的少突胶质神经胶质瘤患者中有90%和间变性的少突星形胶质细胞瘤患者中有20%具有1p和19q染色体的共缺失,这是由19p到1q的不平衡易位介导的。在患者的LOH 1P/19Q共缺失肿瘤对CTH与PCV具有高达100%的反应率特别敏感,因为与患者之间23到31%的响应率无1P/19Q删除LOH进行比较。

  与单纯RT相比,有两项大型PCV ChT III期研究与新诊断的间变性少突胶质细胞瘤或间变性少突星形细胞瘤患者相比。在两项研究中,在RT中添加ChT可使肿瘤进展的时间增加了10到12个月,但并没有提高总体生存率(中位分别为3.4和4.9年)。45,46在功效差异无PCV和替莫唑胺CTH之间明显,但是,研究直接比较这两个方案都没有被执行。

  伪进展

  已经描述了替莫唑胺和放疗对恶性神经胶质瘤患者的亚急性治疗相关反应,无论是否伴有临床恶化,表现为水肿,有时在MRI上表现出对比增强,提示肿瘤进展。进展主要在替莫唑胺ChT-RT后的前2个月内。

  在仅进行放疗的前瞻性III期试验中,在32名患者中有3名(9%)发生了假性进展。最近一项针对85例替莫唑胺ChT-RT治疗的恶性神经胶质瘤患者的研究表明,假性进展发生在18例(21%)患者中。在接受替莫唑胺ChT-RT治疗的患者中,有三分之一的放射异常伴有新的病灶,但在大多数患者中,放射异常的升高在临床上无症状。在涉及103位患者的研究中,有32位患者(31%)出现假性进展,其中11位患者(34%)有临床症状。MGMT患者的假性进展更加频繁,并且与更好的总体生存率相关。

  假性进展最可能是由明显的局部组织反应引起的,具有炎症成分,水肿和异常的血管通透性,导致神经影像学出现新的或增强的对比增强。在不太严重的情况下,此事件无需进一步治疗即可平息,但在更严重的情况下,随着时间的流逝,它可能导致真正的与治疗相关的坏死。

  良好的早期医学康复治疗可以增加恶性神经胶质瘤患者获得良好功能预后的可能性。

  复发性恶性神经胶质瘤的治疗

  对于胶质母细胞瘤,RT和替莫唑胺治疗后的中位进展时间为6.9个月。如果因集体效应引起症状性疾病,可能需要再次手术,之后的生存期有限。

  RT治疗复发性恶性神经胶质瘤存在争议。一些数据表明,分段立体定向放射治疗(SRT)和立体定向放射外科手术(SRS)可能是有益的。接受SRT治疗的一系列复发性恶性神经胶质瘤患者的观察系列结果显示,III级肿瘤患者的中位生存期为12个月,IV级病变患者的中位生存期为8个月。III级和IV级病变患者的一年生存率分别为65%和23%。Kong DS等。SRS治疗的复发性神经胶质瘤患者中,III级和IV级分别为8.6个月和4.6个月的患者实现了无进展生存。除5例采用直线加速器治疗的患者外,所有患者均接受了伽玛刀治疗的SRS治疗。

  恶性胶质瘤辅助治疗之质子治疗与硼中子俘获疗法(BNCT)

  质子治疗因其精确选择性地靶向杀伤肿瘤的能力,近年来被公认为全球极为精准的放疗技术,其特有的布拉格峰使其只针对癌症病灶照射,能极大程度的避免对患者正常组织的损害。

  硼中子俘获疗法(BNCT)是一种比质子治疗更新型的癌症放疗方法,由两步骤组成。在治疗的第一步,硼原子被递送到正在治疗的肿瘤细胞中;第二步,用可与硼原子产生反应的中子辐照肿瘤区域,这一反应过程会产生辐射能,从而破坏已充满硼的肿瘤细胞。可以见得,BNCT是一种精确的放疗手段。就好像给癌细胞作出标记,放疗的“枪”直指癌细胞,避免对周围健康细胞组织的“误杀”。

  相比之下,硼中子俘获疗法与目前为止的其他放射治疗都不相同,除了具有质子治疗保护肿瘤周围组织的优势,甚至连肿瘤组织内存在的正常细胞也可加以保护。从下面BNCT剂量体积直方图(DVH)可以看出,正常组织所受辐射剂量和肿瘤细胞所受辐射剂量的曲线没有任何交集。除了BNCT外,没有任何治疗方法DVH曲线彼此完全分离。

  结论

  恶性神经胶质瘤仍然难以治疗,并且尽管努力改善治疗结果,恶性神经胶质瘤患者的存活率仍然很差,中位存活率略高于一年。治疗需要采用多学科方法,并且要了解该疾病及其治疗的潜在并发症。将来,随着对恶性神经胶质瘤分子发病机理的更好理解,有可能根据患者的肿瘤基因型选择最合适的疗法,从而可以开发出更有效的恶性神经胶质瘤疗法。最重要的是,进一步的靶向治疗方法应由生物标志物驱动。

  目前,日本在BNCT治疗和研究领域都先于其他国家已取得一定成就,也可以接收国际患者前往治疗,这对于我国神经外科肿瘤患者来说是利好消息。INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团专家作为神经外科专家,可与日本BNCT专家联合多学科会诊,提供综合治疗意见。

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