复发性胶质母细胞瘤患者硼中子俘获治疗(BNCT)后肿瘤明显消退

　　胶质母细胞瘤被国际卫生组织(世卫组织)归类为四级胶质瘤，是一种较其难治的疾病。它的预后很差，即使在接受了根治性手术、辅助放疗和口服化疗(替莫唑胺)后，复发的可能性仍然很高。此外，如果治疗不能合适避免肿瘤复发，存活时间约为一年。因此，目前针对这种高度恶性癌症的治疗策略已经达到了急需克服的瓶颈。

　　20世纪50年代，美国马萨诸塞州总医院的神经外科医生威廉·斯威特(William Sweet)在纽约长岛(Brookhaven Medical RESEARCh Reactor，BMRR)利用一个研究反应堆，领导了首例硼中子俘获疗法(BNCT)用于恶性脑肿瘤的人类临床试验，并进行首例人类临床试验。由于那段时间核技术缺乏严谨性，并且使用了含硼药物[硼砂(钠2B4O7.10H2O)])没有良好的特异性，该研究未能成功开发恶性脑肿瘤的可行治疗方法。然而，它激发了国际各国对这一治疗选择的高度重视。这些影响在包括日本、芬兰、瑞典、荷兰和捷克共和国在内的许多国家得到了复制。BNCT针对恶性脑肿瘤的各种临床试验相继被提出，这些试验已经证明了针对这些肿瘤的医学策略的逐渐改进。特别是在日本脑瘤的临床治疗中，许多病例报告在接受BNCT治疗后的疾病控制率优于接受传统光子治疗。这些患者不仅存活了两年多，而且生活质量也很好。

　　案例报告

　　患者是一名52岁的女性，没有任何已知的疾病史。根据她的描述，她在2015年7月开始发现自己的平衡能力恶化了。她经常摔倒，记忆力衰退，逐渐不能使用手机。由于病人当时在上海，她在当地医院接受了脑部电脑断层扫描。影像结果显示左侧顶叶有一个约35毫米大小的肿瘤。因此，她被送回台湾接受后续评估和治疗。脑磁共振成像显示左侧顶叶有一个3.5厘米×2.7厘米×3.2厘米的囊性病变。怀疑是原发性恶性胶质母细胞瘤或恶性转移病灶。经过评估和相关安排，患者于10月11日接受了开颅手术，2017年，肿瘤几乎完全切除。术后病理报告显示为高度恶性胶质母细胞瘤。显微镜检查结果显示，该肿瘤的IDH1突变为阴性，O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT)为阳性，MIB-1指数为35%。然后，患者接受标准辅助放疗(30个部分，6,000 cGy)联合化疗，同时口服替莫唑胺(每日120 mg)，共6周(2017年10月30日至2017年12月8日)；随后是12个月的强化口服替莫唑胺(每天300毫克，5天为一个疗程，每个月一个疗程)。然而，在辅助治疗的四个月，随后的核磁共振成像显示肿瘤在先前的手术床周围复发，并且患者开始迅速出现右肢体偏瘫。由于在这种紧急状态下，其他相关的治疗的选择较其有限，因此建议咨询到BNCT进行抢救。

　　病人接受了4-硼-2-18BNCT实施前我院核医学科的氟-苯丙氨酸(FBPA)正电子发射断层扫描。这种成像的主要目的是利用核医学技术来确定含硼药物L-(4-10用放射性同位素氟-18合成4-硼-2-18氟代苯丙氨酸(FBPA)。随后，使用正电子发射断层扫描来确定含硼药物是否已经被递送到肿瘤部位。通过这种前沿的药物标记技术，我们预计肿瘤部位的药物活性和浓度是正常组织的2.5倍或更高。2017年医院的核医学部门使用这种成像技术对患者进行了评估。幸运的是，肿瘤/正常组织的摄取比率为2.6。它表明肿瘤对含硼药物的摄入足以达到BNCT规划和实施的可接受量(图1)。

图1：患者BNCT治疗图示

　　BNCT手术后两周，我们进行了脑部核磁共振成像，发现肿瘤明显消退，病灶周围水肿减轻(图2)。病人感到轻松，对自己的身体状况没有明显的抱怨。先前右侧肢体无力也明显好转。八月份的二次随访脑部核磁共振仍然显示病情稳定，没有疾病复发。患者每两周继续接受贝伐单抗治疗，以防止BNCT后的辐射损伤。脑部核磁共振成像将每三个月定期跟踪一次。

图2：上面的六张照片是在BNCT(2018年2月)之前拍摄的。左顶叶病灶周围明显水肿。以下六张照片是在BNCT两周后(2018年5月)拍摄的。肿瘤几乎完全消退。MRI-T2系列。硼中子捕获疗法。

　　案例讨论

　　恶性颅内胶质母细胞瘤的治疗一直是神经肿瘤学领域的一个困难的课题。传统研究证实，手术的激进程度与患者的年龄和身体状况有着密切的预后关系。近年来，新的口服化疗药物(替莫唑胺)、手术期间植入肿瘤部位的化疗晶片(胶质晶片)、靶向血管生成控制剂(贝伐单抗)和其他药物已参与临床脑肿瘤护理。然而，这些新的治疗药物的功效有限。因此，在神经肿瘤学领域迫切需要开发合适的治疗方法来好转疾病控制。

　　BNCT是一种令人惊讶的有吸引力的靶向治疗方法，它可以增强对脑肿瘤的控制，减少对周围正常组织的损伤。在过去的几十年里，BNCT已经有了许多改进，并产生了许多初步的临床结果。在过去，这项技术已经达到了一个门槛，因为需要跨多个学科的合作，包括临床肿瘤学、放射生物学、含硼药物的开发、核工程技术和医学物理学。然而，这种治疗技术近年来在台湾得到了的发展。这是因为台湾拥有多个领域的多学科研究人员，提供的学术理论，包括增加肿瘤中含硼药物浓度的理论，这将提高治疗的合适性。

　　在这种情况下，患者被转到我们的部门评估BNCT的选择，因为她被宣布对其他治疗没有反应。关于患者肿瘤的快速复发，她仍然达到了我们的标准BNCT评估，包括不同的正电子发射断层扫描系统，FBPA正电子发射断层扫描，显示了含硼药物对肿瘤的高摄取能力。这个结果有两点意义:(1)肿瘤对BNCT有较好的反应；(二)肿瘤恶性程度很高，呈快速增殖状态，处于不利的疾病发展状态。FBPA-聚酯结合了不同的医疗和放射技术。它不仅不同于传统18氟脱氧葡萄糖(FDG)-正电子发射断层扫描，但它也有一个不同的作用，在诊断脑肿瘤，因为左旋双酚a的结构类似于苯丙氨酸，一种人体必需的氨基酸。肿瘤细胞摄取氨基酸的方式不同于葡萄糖。此外，国外的研究也报道了FBPA-正电子发射断层扫描评价技术可以在放射治疗引起的坏死和复发性脑肿瘤之间提供较好的鉴别能力。换句话说，在这些客观条件的帮助下，可以为患者获得良好的治疗效果。

　　患者成功完成BNCT后，两周后进行的核磁共振成像发现，服用含硼药物的肿瘤组织几乎完全消失，而不吸收含硼药物的正常组织几乎不受影响。这不同于传统的x光放射疗法，在传统的x光放射疗法中，在照射后，正常组织中出现水肿和坏死。此外，在先前的研究中，BNCT已被证明比传统的光子疗法具有生物优势。此外，BNCT需要较少的剂量和治疗间隔，这对身体状况不佳的患者是有益的。尽管BNCT在脑肿瘤的常规光子治疗上有优势，但仍需要一些突破，包括剂量计算系统，它与常规光子治疗中使用的剂量计算系统有很大不同。因此，两个系统中使用的生物等效剂量是不可比较和互换的。这是因为它们有自己独自的评估系统，全部相关的辐射物理剂量评估和测量技术都需修改。此外，在常规光子治疗结束时，通常没有空间在短时间内对同一位置进行再照射。然而，BNCT的再治疗评估是基于正常组织的耐受性，如果没有超过这种耐受性，BNCT可以重复。然而，与常规的x光放射治疗不同，BNCT正常组织耐受剂量的评估不同于x光治疗的常规约束中的评估，后者具有独自的评估系统，并且两者不可互换(16)。对于更深、异质性更小的肿瘤病变，BNCT可以采用多角度中子照射治疗模式，这不仅可以产生更好的肿瘤剂量覆盖，还可以减少正常组织的不必要的剂量。

　　关于靶向治疗(贝伐单抗、阿瓦斯丁)，尽管国际文献表明恶性胶质母细胞瘤的存活率没有提高，有大量研究表明它可以预防肿瘤坏死或假进展，这是恶性脑肿瘤在BNCT后出现的常见情况。因此，BNCT和贝伐单抗的组合逐渐成为的组合疗法。

　　关于BNCT的中子源，目前国际上的目标是发展中子加速器来取代原子反应堆。与原子反应堆相比，加速器可以更好地控制、更顺利、减少核废料处理的问题，并且更适合作为医疗机构中的正式医疗设备。在国际上，日本、美国、意大利、以色列和俄国目前都有为BNCT开发加速器系统的计划。在日本，以加速器为基础的BNCT已经达到了完成临床试验的里程碑(恶性脑瘤和复发性头颈癌)。这些不久将成为肿瘤学的标准选择之一。

　　较后，恶性颅内胶质母细胞瘤患者的预后和生存一直是临床神经肿瘤学领域的重要关注点。近年来，由于恶性胶质母细胞瘤分子诊断技术的不断进步，许多不同亚型的胶质母细胞瘤已被分类；研究人员发现不同亚型的预后有很大差异。因此，确定BNCT对不同亚型的影响是否相关是预后研究中的一个重要问题。

　　总之，我们从这个案例中获得了重要而宝贵的经验。我们认为，与口服化疗和靶向药物相比，BNCT具有更好的疗效、稳定性和顺利性，并且对生活质量的损害较小。应评估患者在复发性脑肿瘤早期使用BNCT的可能性，以实现更好的疾病控制。由于这种癌症治疗技术在台湾得到了很好的发展，预计BNCT将通过经验的积累和治疗技术的完善继续发展。因此，在不久的将来，BNCT可以广泛用于治疗更多的恶性肿瘤患者。

　　国际范围内，拥有硼中子俘获（BNCT）治疗设备的医院还不是很多，日本江户川医院就是其中之一，该院在日本国立癌症研究中心之后，引进了日本二台加速器BNCT（中子线），目前已经在进行临床试验。日本江户川医院拥有国际前沿的MR、64排多片CT、的双平面血管造影系统、电子内视镜、乳腺X线、X光TV拍照设备等复杂检查设备，为前来就诊的患者提供复杂的检查，从而配合医生的治疗方案。该院拥有3台托姆刀（Tomotherapy螺旋断层放射治疗系统），拥有接收17000名患者的治疗经验，其放疗领域在全日本也是享有盛誉的。该院使用前沿的“达芬奇手术机器人”(da Vinci Surgical System)进行微创手术，该技术在日本也属于前沿医疗设备。该院在日本国立癌症研究中心之后，引进了日本二台加速器BNCT（中子线），目前已经在进行临床试验。

　　INC国际神经外科医生集团旗下顾问团专家作为神经外科专家，可以跟神经肿瘤科专家、质子放疗、BNCT(硼中子俘获)专家联合多学科咨询（MDT），提供国际前沿的综合治疗意见。