髓母细胞瘤分型有哪些？

　　髓母细胞瘤分型有哪些？1、WNT亚型；2、SHH亚型；3、Group3型髓母细胞瘤 4、Group4亚。髓母细胞瘤较早于1925年被描述，在一系列的31例病例中一次被认为是一种不寻常的神经胶质瘤，主要发生在儿童的小脑。MB被包括在由Baily和Cushing引入的原始组织遗传学分类方案中，其中基于与发育中的大脑中的细胞类型的形态学相似性来指定脑肿瘤。据信，原始胚胎肿瘤来源于一种称为“髓母细胞瘤”的未分化细胞类型，被认为起源于四脑室室管膜周围。尽管发展起源已被证明比较初的概念化更复杂，该诊断实体已经坚持了95年以上的脑肿瘤分类修订。在现代分类中，MB代表一种多亚型的异质性肿瘤。MBs具有原始胚胎表型，由以神经元抗原表达为主的恶性肿瘤细胞组成。光镜下的定型组织学模式构成了组织学分类方案的基础。然而，随着我们对MB生物学和基因组学认识的提高，MB的病理诊断和分类发生了变化，使其成为现代临床病理诊断的原型。这篇综述将集中在MB的组织学、病理诊断和分类上，特别强调当前的神经病理学实践。

　　髓母细胞瘤分型历史

　　髓母细胞瘤存在不同的分子亚群较早由Pomeroy等人在2002年提出。他们通过研究DNA微阵列基因表达数据，发现PTCH、GLI和MYCN（SHH通路的三个转录靶点）与促结缔组织/结节型髓母细胞瘤高度相关。它们还显示了分子标记与髓母细胞瘤临床预后的变异性相关。在这个问题上Thompson（2006）及Kool2008年的研究结果得出的结论基本一。Northcott等人于2011年提出髓母细胞瘤存在四种不同的分子亚型，分别命名为SHH型、WNT型、C型和D型组。2010年秋季在美国波士顿举行的会议中，一致认为髓母细胞瘤有四个主要的转录亚组分别命名为WNT型，SHH型，Group3型和Group4型。4组间在人群分布、组织学、DNA拷贝数变异和临床结果上存在明显差异。

　　较为常见的四组间简要说明图。

　　识别不同亚型不仅对理解髓母细胞瘤有很大的意义，而且还可为临床诊治提供帮助，比如：WNT亚型往往接受标准治疗后预后较好；而对于SHH亚型的髓母细胞瘤，使用一些小分子的通路控制剂对病情很有帮助。

　　1、WNT亚型

　　WNT亚型即出现WNT通路过度表达的髓母细胞瘤亚型。是较少见的亚型（约占总数的10%），但具有较佳的临床预后评估，5年总生存率可达95%。这个分子亚群主要与经典组织型髓母细胞瘤相关，很少见于大细胞/间变性组织型髓母细胞瘤。即使是间变型髓母细胞瘤如伴有这种分子分型特点，它们也有很好的预后。WNT型多发生在3岁以上的儿童或青少年，特征性分子机制为WNT信号通路的激活，WNT信号通路通过β-catenin的表达作为转导增强子。在85-90%的病例中，WNT信号通路激活由CTNNB13外显子激活的体细胞突变导致β-catenin的过度表达所致[8]。

　　2、SHH亚型

　　SHH亚型占全部髓母细胞瘤的30%，预后中等，5年总生存率为70%。促结缔组织/结节组织学类型与SHH亚型之间有很强的联系。多数促结缔组织/结节型病例属于SHH亚型，但仍有50%的SHH亚型髓母细胞瘤不是组织学类型。SHH髓母细胞瘤较常见于婴儿和成人，发生在4-15岁的患者中的频率较低。这些肿瘤来源于小脑外部的颗粒前体细胞颗粒层。分子机制涉及SHH信号通路的过度表达。即在SHH信号通路作为转导增强子PTCH1、SMO、GLI和SUFU作为转导增强子过度表达。此亚型肿瘤存在年龄依赖性：在婴儿中，合并Gorlin综合征或SUFU的生殖系突变较常见，由于辐射可能引起的继发肿瘤（主要是脑膜瘤和基底细胞癌），应避免进行放疗。此外，患有SHH髓母细胞瘤的婴儿即使是只进行化疗预后也很好。因此在临床中可谨慎选择治疗放疗。在合并TP53突变（Li Fraumeni综合征）的病例中，3至16岁的儿童大多存在PTCH1或不太常见的体细胞突变。因此，全部儿童SHH肿瘤都应该诊断潜在的Gorlin综合征、Li Fraumeni综合征或是否存在生殖系SUFU突变。体细胞TP53突变经常与GLI2和MYCN扩增共同发生，从而诱导SHH通路的激活。在30%的SHH髓母细胞瘤中存在的TP53突变，此类患者预后较差，5年总生存率仅为40%。

　　3、Group3型髓母细胞瘤

　　Group3型髓母细胞瘤占全部髓母细胞瘤的25%，预后特别差。在儿童期5年总生存率仅为58%，未接受放疗的3岁以下婴儿总生存率更差(5年总生存率仅为45%)。肿瘤主要组织学表现为经典型，另有40%为大细胞/间变型组织学，这一特征在婴儿中更为常见。Group3型髓母细胞瘤主要发生在男性（男女比例为2：1）以及16岁以下儿童，肿瘤可能起源于小脑干细胞。与WNT和SHH亚型不同，在Group3型髓母细胞瘤一个功能失调的分子通路已被识别，但潜在的失调原因没有得到很好的证明。反复出现的遗传事件包括：MYC扩增（占Group3型的10%至20%）、OTX2扩增、SMARCA4突变、GFI1增强子激活、异染色体17q（42%）、1q获得（35%)、7号染色体获得(55%）、8p丢失（33%）或8q获得（22%）、10q丢失（49%）、12q获得（17%）、16q丢失（50%)和18号染色体获得(26%）。伴随17q异位及MYC扩增预后特别差，5年总生存率仅为为20%。Group3型伴有较强的转移性，约40%-45%患者在病程中出现软脑膜传播。其复发模式主要是脑膜转移。

　　4、Group4亚型

　　Group4亚型为较常见的髓母细胞瘤（约占35%），然而其分子学特征较不明显。这个亚型主要在经典组织学型中出现，可发生在全部年龄段，男性多见（男女比例为3：1）。Group4亚型髓母细胞瘤的预后中等，5年总生存率为75-90%。不能从放疗中获益的婴儿预后较差。约30-40%的Group4组病例在诊断时伴随转移。对于Group4分子发生的根本原因尚未阐明。染色体17q异常常见于Group4亚型(17p缺失占63%，17q扩增占73%)，与Group3亚型不同，这种异常并不会导致该亚组的预后不良。MYCN或CDK6扩增、SNCAIP复制、女性单条X染色体丢失可能发生于Group4亚型中。

　　不同亚型髓母细胞瘤在临床特征、组织病理学、人口统计学、肿瘤影像学及对治疗的敏感性上均有明显差异。其中对不同亚型的临床特征的研究有助于髓母细胞瘤的临床诊治。虽然分子分型对髓母细胞瘤的分类来说是场革命性的突破，但亚组内部存在很大的异质性，需要大量的研究来提高对髓母细胞瘤分子机制的理解。

　　髓母细胞瘤的传统的预后体系建立在病理类型，手术切除程度，起病年龄等临床特点上。在临床治疗中，传统治疗模式虽然带来了较高的生存率，但不可避免也带来了可能影响患者一生的毒副作用。随着髓母细胞瘤基因组学的突变谱被破译，髓母细胞瘤的治疗可能迎来准确治疗的新突破。髓母细胞瘤由基因突变分型而综合治疗的准确治疗模式可能为低危预后良好的患者带来强度减弱的治疗模式，从而更好的保护患者的躯体功能获得更好的生存质量。

　　INC旗下国际神经外科顾问团（WANG）的专家成员James T.Rutka教授曾在《The molecular genetics of medulloblastoma:an assessment ofnewtherapeutic targets》这份研究中描述了目前关于髓母细胞瘤基因状态的研究策略，提出今后治疗髓母细胞瘤的新希望和新方法，例如下代基因测序以及干细胞治疗等。同时，教授强调：医学研究者需要深入了解髓母细胞瘤的分子生物学，以开发针对这种肿瘤的新型治疗药物。值得一提的是，Rutka教授还较为擅长利用国际前沿技术激光间质热疗（LITT）治疗小儿脑瘤、癫痫等，既能使患儿免受开颅手术之苦，又能从根本上消融病变、提高生存质量，越来越多的发达国家患者也选择接受此技术治疗脑深部病变、复发性及恶性脑肿瘤、癫痫以及放射性坏死等。