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胶质母细胞瘤中的非编码核糖核酸:新兴的生物学概念和潜在的治疗意义

编辑:INC | 发布时间:2021-06-17 11:03 |

  非编码核糖核酸(ncRNAs)作为一类新的基因组调节剂出现,开创了分子生物学的新时代。随着先进的基因测序技术的出现,已经发现了几种不同类型的非编码RNA,包括微小核糖核酸(miRNAs)、长非编码核糖核酸(lncRNAs)、环状核糖核酸(circRNAs)和piwi相互作用核糖核酸(piRNAs),它们与许多重要的发育和疾病过程有关,正在作为临床和治疗靶点进行研究。胶质母细胞瘤(GBM)是成人大脑中最常见和最致命的癌症,对其分子表型的研究表明,一些ncRNAs在其发病机制中经常失调。此外,非编码核糖核酸调节胶质瘤生物学的许多重要方面,包括肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡、血管生成和自我更新。

胶质母细胞瘤

  1.非编码基因组——挑战中心法则

  分子生物学的中心教条假设遗传信息是从DNA → RNA →蛋白质传递的。在过去的二十年里,高通量基因组测序技术的出现挑战了以前认为转录组只是基因组和蛋白质组之间的信使的观点。核糖核酸分为两个不同的类别:信使核糖核酸(被翻译成蛋白质)和非蛋白质编码核糖核酸(非编码核糖核酸)[一].长度小于200 bp的ncRNA转录物被归类为小的非编码RNAs,包括转移RNAs (tRNAs)、小核仁RNAs (snoRNAs)、小核RNAs (snRNAs)、微小RNAs (miRNAs)和piwi相互作用RNAs (piRNAs)等。长非编码核糖核酸(lncRNAs)被描述为长度超过200个核苷酸且没有蛋白质编码潜力的转录物。某些类别的环状核糖核酸也属于环状核糖核酸的定义范围。

  尽管非编码核糖核酸不编码蛋白质,但它们含有重要的生物信息,在细胞命运、发育和疾病中起着多种作用。最近的研究表明它们在调节胶质母细胞瘤的进展和发病机制中的作用。特别是在神经胶质瘤肿瘤干细胞(GSCs)中,其被认为对化疗和放疗具有抗性并导致肿瘤复发。

  在这篇文章中,我们通过讨论它们的生物发生和功能,对四种不同的非编码RNA进行了概述。此外,我们强调关键的非编码核糖核酸,并探索它们作为胶质瘤生物学中假定的治疗靶点的潜力。我们还讨论了各种策略,以开发其诊断和治疗潜力,这可能是一个有价值的介绍性工具,研究非编码核糖核酸在GBM。

  2.微小核糖核酸——小型但强大的基因调控机器

  微小核糖核酸可能是研究最深入、特征最广泛的一类非编码核糖核酸。它们是17-22个核苷酸长的短的内源性RNAs,转录后调节基因表达并介导基因沉默。1993年,维克多·安布罗斯和他的同事们在1994年发现了第一个微小核糖核酸秀丽隐杆线虫,当时他们描述了一种由lin-4基因座编码的小核糖核酸,这种小核糖核酸在蠕虫胚后发育过程中控制细胞的时间同一性方面起着至关重要的作用。自首次发现以来,在271种不同的生物体中总共发现了48,860个成熟的微小核糖核酸。此外,在人类中,大约1917个发夹前体和至少2654个成熟的微小核糖核酸已被注释。人类中大约一半(46%)的微小核糖核酸是基因内的,由蛋白质编码转录物的内含子加工而成,相对较少由外显子加工而成。其余的(54%)是独立于基因间非编码pri-miRNA转录物产生的,由它们自己的启动子调控。毫无疑问,微小核糖核酸是一类更丰富的基因调节分子,对正常发育至关重要,因为它们能够影响蛋白质编码基因的表达。因此,不出所料,它们的异常表达与几种疾病过程有关。

  3.长非编码核糖核酸——从“暗物质”到基因组调控

  2009年,古特曼和他的同事们大规模地发现了低核苷酸多态性的广度,他们使用染色质状态图结合大规模平行的核糖核酸测序来表征散布在蛋白质编码位点之间的离散转录单位。使用这种方法,他们在哺乳动物中鉴定了1000多种高度保守的大型基因间非编码核糖核酸(lincRNAs)。已经发现这些lincRNAs中的许多调节不同的生物过程,包括细胞周期调节、免疫监视和多能性。此外,约20%的lincRNAs与染色质修饰复合物有关,并已被证明在细胞分化和发育过程中调节染色质构象和影响基因表达。目前,在人类中有超过167,000个带注释的非编码基因,其中大部分的功能和生物学相关性仍然是一个谜。

  长非编码核糖核酸通常由它们相对于邻近蛋白质编码基因的位置来定义,并且被分类为基因间的(在两个蛋白质编码基因之间)、内含子的(从蛋白质编码基因的内含子内部转录)、双向的(从蛋白质编码基因的启动子发散转录)或反义的(从蛋白质编码基因的3’末端内部启动并以相反的方向转录)。它们具有多种功能,包括通过与蛋白质和其他核糖核酸分子的相互作用来调节基因表达,通过旁分泌形成来组织核结构域,以及顺式或反式形成的转录调节。像蛋白质一样,lncRNA的功能依赖于它们的亚细胞定位。在细胞核中,已显示出低核受体通过形成副无核体来组装核结构域,与染色质修饰复合物结合,调节基因表达和转录沉默,并介导染色体内和染色体间的基因-基因相互作用。相比之下,细胞质lncRNAs通过调节mRNA的翻译和稳定性、蛋白质的定位和周转、控制细胞质因子并调节它们的可利用性以及参与共享信号通路的蛋白质支架来控制基因表达。

  毫无疑问,lncRNAs已经成为基因表达的一类重要调节因子,并可能在多种疾病的病因学中发挥重要作用。

  4.相互作用的小核糖核酸——具有大功能的小核糖核酸

  皮维相互作用的核糖核酸最初是由阿拉文和他的同事在2001年发现的184] in果蝇作为一类沉默的“长siRNAs”星形的,X染色体上的多拷贝基因。它们很可能是哺乳动物中最大的一类非编码核糖核酸,仅在人类中就鉴定出30,000多个成员,定位于数千个反转座因子编码的基因组位点,并与哺乳动物的许多功能和疾病过程相关,包括癌症发展。

  Piwi相互作用核糖核酸是25-27长的核苷酸,从称为piRNA簇的基因组位点转录,由长的单链前体转录物加工,然后装载到Piwi蛋白质家族。或者,它们通过乒乓循环被扩增,在乒乓循环中,与反义piRNAs相关的PIWI蛋白切割有义链中的PIRNAs前体,反之亦然。piRNA的生物学功能取决于它们的细胞位置,但主要涉及转座子的沉默。转座子是基因组中可以改变其在基因组中位置的区域,可以通过插入新的位点来促进非法重组、双链DNA断裂或编码序列的破坏。在细胞核中,PIrNA-Piwi复合物可以通过甲基化转座子区域或在转座子周围引入染色质修饰来抑制转座子的表达。然而,在细胞质中,转座核糖核酸可以降解反转座子相关的核糖核酸,促进核糖核酸的成熟,并通过类似核糖核酸的机制促进核糖核酸的切割。

  特别是在癌症中,PIrNA-Piwi复合物已被证明通过序列互补和沉默机制成分的募集介导转录基因沉默,以及通过类似于miRNA机制的PIrNA-RNA相互作用介导转录后基因沉默。除此之外,PirNA-Piwi复合物还可以招募DNA甲基转移酶(DNMT)来甲基化位于基因组内非转座因子位点附近的CpG岛,从而有效地改变转录活性。最后,PIrNA-Piwi复合物可以直接与蛋白质结合,并通过磷酸化促进其活化,从而促进信号通路活化。

  虽然piRNAs与其他癌症有关,但探索其在胶质细胞瘤形成中的作用的文献有限。PIWI家族基因,PIWIL1,已被证明在体外和体内神经胶质瘤模型中调节神经胶质瘤细胞的生长、侵袭和迁移,并与不良预后有关。2016年,Jacobs等人从胶质母细胞瘤全基因组关联研究中收集了1840例胶质瘤患者样本和2401例对照的数据,并分析了1428例piRNAs与胶质瘤之间的关联。他们确定了五个与神经胶质瘤风险增加相关的潜在危险基因。此外,发现piR-598能提高神经胶质瘤细胞的存活率和集落形成。此外,PIWIL1/piRNA的下调已被证明通过MEG3/miR-330-5p/RUNX3轴促进血液肿瘤屏障(BTB)渗透性。在另一项研究中,发现PIWIL3/OIP 5-AS1/MiR-367-3p/CEPPA(CCAAT/增强子结合蛋白α)反馈环可调节胶质瘤细胞生长,PIWIL 3或piR-30188的过表达可联合或单独抑制胶质瘤进展。

  piRNAs生物学领域相对较新,但由于PIRNAs通过表观遗传机制调节基因表达的能力而显示出前景。进一步的研究可能阐明它们在调节肿瘤发生中的作用以及它们作为治疗和预后标志物的潜力。

  结论和未来方向

  非编码核糖核酸已经成为一类新的生物调节剂,在调节肿瘤发生中具有多种不同的功能。随着测序技术的出现,已经发现了几种不同类型的非编码RNA,包括miRNAs、lncRNAs、circRNAs和piRNAs,它们都是胶质瘤生物学中的潜在参与者。它们在GBM中经常失调,并调节胶质瘤发展的许多方面,包括细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡、血管生成和自我更新。由于其生物发生、长度和机制的多样性,需要开发更简化的方法来帮助理解其作为GBM背景下潜在治疗靶点的动力学。此外,由于许多非编码核糖核酸具有组织特异性表达,它们可以作为潜在的预测和预后生物标志物来研究,以预测治疗结果以及对化学辐射的耐药性。未来的研究还应该集中在理解其他类别的非编码核糖核酸,包括非编码核糖核酸和编码核糖核酸,在胶质瘤发展中的作用。

  此外,核酸疗法,包括反义寡核苷酸、反义寡核苷酸和反义寡核苷酸,可用于靶向非编码核酸,并在体外和体内调节其表达。改变这些治疗方法并改善其递送和生物利用度的方法的数量使得在临床上治疗性靶向ncRNAs成为现实。然而,需要更好地理解核酸治疗的非靶效应和潜在毒性。CRISPR-Cas9是另一种令人兴奋的技术,可用于靶向ncRNAs,然而,需要进一步的研究来充分了解其效果和应用。

  总之,非编码核糖核酸代表了一类激动人心的生物分子,用于调节GBM的许多标志特征,并可用于更好地控制这种疾病的进展。

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