女性患病风险可增长20.7倍！为什么脑膜瘤更“爱”女性？

　　你知道吗?高剂量累积使用激素诱发脑膜瘤的风险竟然可增长至20.7倍!而这种风险的增长在女性群体中尤为显著。此外，脑膜瘤的女性群体也是男性的2-3倍，这种性别差异在育龄期和绝经后的女性中尤为明显。

　　65岁的Debbie没有想到，自己因为疲劳、注意力下降以及视力问题就医，竟然会被检查出一个巨大的嗅沟脑膜瘤。在了解了她的过往病史后，医生终于找到了这个巨大脑膜瘤背后的“推手”，一切竟然是激素作祟!

　　就在Debbie因为接下来的治疗而惴惴不安时，医生却告知她：只要停用激素类药物，并接受密切的随访，脑膜瘤可能就会消退，视力问题也就随之而解了。

　　这是真的吗?Debbie在欣喜之余不免产生了一些疑惑。实际上，类似的例子并不止发生在Debbie一个人身上，在一项超过25万名女性的队列研究中，证实了服用高剂量激素的女性患脑膜瘤的风险平均提高了5.6倍。

　　该研究由INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团(WANG)成员、世界神经外科联合会(WFNS)颅底手术委员会前主席Sebastien Froelich教授(福教授)参与开展。

　　他认为“女性患者出于多种原因使用的黄体酮治疗与脑膜瘤之间有密切关系。有时候仅仅是停止使用该药物，就能无需手术治疗。因为这种药物可能会促进某些脑膜瘤的生长，甚至加速它们的复发。”

Debbie在服药前后的脑膜瘤对比。ab：停止服药前;cd：停止服药后，她的脑膜瘤体积显著持续性缩小，由最初的cm²下降至35cm²。

　　脑膜瘤为何更“偏爱”女性?

　　脑膜瘤是起源于脑膜(覆盖大脑和脊髓的膜状结构)的肿瘤，占颅内肿瘤的30%左右。虽然为良性肿瘤，生长缓慢，经过全切可以根治，但是其“破坏力”十足，不仅会侵袭实质大脑、颅神经、动脉静脉，还会引发神经功能问题，如肢体瘫痪、面瘫、疼痛麻木、失语等，严重影响生存质量，无疑是一只“披着羊皮的狼”。

　　然而，这种肿瘤却更“偏爱”女性。数据显示，良性脑膜瘤(WHO 1级)中女性占 70%-85%，而恶性脑膜瘤(WHO 3级)的性别差异相对较小。此外，分泌型脑膜瘤也几乎仅见于女性。

　　于是有不少人不禁开始疑惑：为什么女性更容易患脑膜瘤呢?其实，这主要与激素、遗传及生理差异有关。

　　激素：风险可增加20.7倍!

　　为了探索长期摄入高剂量的醋酸环丙孕酮(CA)与女性罹患脑膜瘤的风险率之间的关系，INC福教授开展了一项包含253777名女性的研究，研究结果却让人大为震撼：当累积服用的剂量超过30克时，风险迅速上升。在30-60克的亚组中，风险增加了 10.3 倍，而在60克及以上的亚组中，风险竟足足增加了20.7倍。

　　醋酸环丙孕酮(CA)是一种孕激素与抗雄制剂，广泛用于女性化激素治疗。其作为孕激素的作用，远甚于作为雄激素受体拮抗剂的作用。在全球多数国家，它得到了广泛的应用，既可作为避孕药的一种成分，也可治疗与高雄激素水平相关的疾病，如痤疮、多毛症、性早熟和前列腺癌，此外，还用于跨性别女性的激素治疗。

　　同时，在另一批超过12万名女性的队列中，高剂量组中患脑膜瘤的风险也增加了20.2倍。这些数据表明，在女性中，高剂量醋酸环丙孕酮的使用与患脑膜瘤风险的显著上升相关，而在停药后，这种增加的风险将会降低。也就是说，长期使用雌激素或孕激素替代疗法的女性，患脑膜瘤的风险可能增加。

　　除此之外，约 60%-90% 的脑膜瘤组织中表达了雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)，尤其是孕激素受体阳性率更高。这也很好地解释了为什么女性在妊娠期，脑膜瘤可能会快速增大，而在绝经后激素水平下降时，肿瘤的生长可能减缓。

　　同时，脂肪组织是雌激素的次要来源，肥胖女性体内雌激素水平较高，也可能间接促进脑膜瘤发生。

　　遗传：NF2基因突变

　　神经纤维瘤病 2 型(NF2)是一种以多发性神经鞘瘤和脑膜瘤为特征的肿瘤倾向性疾病。其中，NF2基因突变是脑膜瘤的重要驱动因素，但 NF2 相关脑膜瘤的性别差异并不显著，这意味着激素因素可能独立于遗传机制。

　　生理差异：对激素更敏感

　　脑膜组织对激素具有一定的敏感性，尤其是女性脑膜细胞可能对激素信号更敏感，导致异常增殖风险增加。在免疫调节上，由于女性免疫系统与男性存在差异(如更强的自身免疫反应)，可能会进一步影响肿瘤微环境。

　　怀孕会导致脑膜瘤进一步恶化吗?

　　对于女性而言，怀孕是另一个可能被提及的话题。怀孕与脑膜瘤恶化之间的关系也是一个被关注的医学话题，然而相关研究表明，怀孕可能会促使脑膜瘤的生长或恶化。研究显示在生育年龄差异大的年龄组中，女性的脑膜瘤发病率至少比男性高2倍，此外，有多个病例报告显示妊娠期间脑膜瘤的生长速度增加，伴随症状的增加而分娩、改善或缓解。

　　对此，许多人猜测这是由于妊娠期间内源性激素水平较高导致的细胞增殖。然而，另一些人认为主要是由于妊娠期间血流动力学的变化。对于在妊娠期或产后接受手术的脑膜瘤孕妇，肿瘤生长和妊娠期的症状是由于肿瘤内潜在的可逆血流动力学变化，包括水肿和血管增生，而不是由于激素诱导的肿瘤增生。

　　一种假设是，妊娠期血容量的增加可能导致瘤周脑水肿的增加，从而增加血管内皮生长因子的表达，而血管内皮生长因子可能推动妊娠期脑膜瘤的生长。

　　另一种假设是生长可能是孕中期和孕晚期孕激素表达增加所致。

　　对于想要备孕却患上脑膜瘤的女性，如果有可能还是建议先处理掉脑部肿瘤，再考虑妊娠。脑膜瘤虽然多为良性，但在孕期由于体内激素水平的显著变化，可能会刺激肿瘤生长，导致症状加剧。

　　如果脑膜瘤在怀孕期间被发现，通常建议采取保守观察的方法，定期进行影像学检查以监测肿瘤的变化，并在分娩后进行手术切除。然而，如果脑膜瘤增长迅速或引起严重症状，可能需要在专业医生的评估下进行手术治疗。因此，为了保障母体和胎儿的健康，建议脑膜瘤患者在病情稳定且无复发迹象的情况下再考虑妊娠，并在备孕前咨询专业医生，根据具体情况决定是否需要手术切除肿瘤。

　　INC国际脑膜瘤手术大咖

Helmut Bertalanffy 教授 (德国)

　　世界神经外科联合会(WFNS)教育与技术委员会前主席

　　欧洲神外知名杂志《Neurosurgical Review》主编

　　世界神经外科联合会(WFNS)提名委员会前任主席

　　世界神经外科学院创始会员

　　美国神经外科学院通讯会员

　　美国神经外科医师协会(AANS)国际咨询委员会成员

　　德国汉诺威国际神经外科研究院血管神经外科主任

　　擅长领域：大脑半球病变、脑干病变、脑血管疾病、脑内深层区胶质瘤、颅颈交界处的病变等的肿瘤切除术、神经吻合术以及各种椎管内肿瘤等。

Henry W.S.Schroeder 教授 (德国)

　　世界神经外科学会联合会(WFNS)内镜委员会前主席

　　欧洲神经内镜学会前主席

　　德国神经内镜和神经导航协会前主席

　　德国格赖夫斯瓦尔德大学(Greifswald University)神经外科教授兼主席

　　德国颅底外科学会科学委员会成员

　　擅长领域：内镜神经、内镜颅底手术、鼻内镜颅底手术、微创神经导航脑颅内手术、周围神经手术、癫痫手术等。

Sebastien Froelich 教授 (法国)

　　世界神经外科联合会(WFNS)颅底手术委员会前主席

　　巴黎狄德罗大学医学院神经外科教授

　　斯特拉斯堡大学医学院神经外科教授(2008-2011)

　　欧洲颅底学会执行委员会成员

　　法国斯特拉斯堡IRCAD Neuro-ENT-Skull基础课程主任

　　台湾IRCAD神经-ENT-Skull基础课程主任

　　擅长领域：脊索瘤、脑膜瘤、垂体瘤、颅咽管瘤等的单鼻孔入路经蝶窦手术切除、显微外科手术。

Tiit Mathiesen 教授 (瑞典)

　　世界神经外科联合会(WFNS)伦理委员会主席

　　欧洲神外协会(EANS)官方杂志《Acta Neurochirurgica》主编

　　世界神经外科联合会(WFNS)颅底手术教育中心主任(2009-2016)

　　丹麦哥本哈根大学神经外科教授，高级顾问

　　擅长领域：脑膜瘤、脑海绵状血管瘤、第三脑室病变、颅底和血管手术、个体化和组合式显微放射外科手术。

William T. Couldwell 教授 (美国)

　　世界神经外科学院(WFNS)主席

　　神外知名杂志《Neurosurgical Focus》现任主编

　　美国神经外科学院主席(2016-2017)

　　国际脑膜瘤协会主席(2016)

　　美国神经外科医师协会(AANS)主席(2013-2014)

　　美国神经外科委员会主任(2006-2012)

　　美国犹他州大学神经外科现任教授和主席

　　擅长领域：脑膜瘤、脑胶质瘤、脑动脉瘤、中风、创伤性脑损伤等的显微外科手术。

　　参考资料：

　　1.Sébastien Froelich , ‌et al.  Use of high dose cyproterone acetate and risk of intracranial meningioma in women: cohort study. BMJ. 2021 Feb 3;372:n37.

　　2.Midori Eckenstein , Alissa A Thomas. Benign and malignant tumors of the central nervous system and pregnancy.Handb Clin Neurol. 2020:172:241-258.

　　3.Regression of Giant Olfactory Groove Meningioma and Complete Visual Acuity Recovery after Discontinuation of Cyproterone Acetate. J Ophthalmic Vis Res. 2018 Jul-Sep;13(3):355-358.

　　4.Cyproterone acetate and meningioma: a nationwide-wide population based study. J Neurooncol. 2021 Jan;151(2):331-338.