国际卫生组织胶质瘤分类的演变

　　胶质瘤、胶质神经元肿瘤和神经元肿瘤包括成人型弥漫性胶质瘤、儿童型弥漫性低级别胶质瘤、儿童型弥漫性高级别胶质瘤、局限性星形细胞胶质瘤、胶质神经元和神经元肿瘤、室管膜肿瘤，新增14种瘤种。成人型和儿童型弥漫性胶质瘤存在临床表型和分子特征差异。儿童型有可能发生于成人，是青年，而成人型可能更少发生于儿童。成人型与儿童型的区分不仅出于概念的不同，且对调整和制定临床干预措施是必要的。应注意的是，发生于青年的IDH野生型弥漫性星形细胞瘤，应考虑是否为儿童型弥漫性胶质瘤所属实体。（1）成人型弥漫性胶质瘤：新版肿瘤分类将成人型弥漫性胶质瘤分为星形细胞瘤，IDH突变型、少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失型、胶质母细胞瘤，IDH野生型。自四版修订版的15种类型缩减为上述3种类型，主要是由于，对于不满足上述3个肿瘤实体诊断条件的成人型弥漫性胶质瘤，将在整合诊断中更普遍采用NOS或NEC，并在分层诊断中说明组织病理学特征和分子信息；既往组织学较难确定的肿瘤实体，如少突星形细胞瘤或弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型，现在可通过分子特征客观判断，少突星形细胞瘤这一含混不清的实体被废除。

　　新版肿瘤分类采用瘤种内分级方式，减少独自实体。①星形细胞瘤，IDH突变型以及少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失型。一版分类将弥漫性星形细胞瘤分为纤维型、原浆型、肥胖细胞型，至四版修订版已删除纤维型、原浆型，仅保留肥胖细胞型。根据瘤种内分级原则，星形细胞瘤，IDH突变型为CNS WHO 2~4级，少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失型为CNS WHO 2~3级。②胶质母细胞瘤，IDH野生型。一版分类将胶质母细胞瘤列在低分化和胚胎性肿瘤下，包括有肉瘤成分的胶质母细胞瘤和巨细胞型胶质母细胞瘤2种亚型。二版分类中，胶质母细胞瘤归入星形细胞肿瘤，为恶性程度较高的星形细胞肿瘤；血管起源的肿瘤下巨怪细胞肉瘤（monstrocellular sarcoma）归入巨细胞型胶质母细胞瘤，废除巨怪细胞肉瘤类型。三版和四版分类将胶质母细胞瘤分为原发性胶质母细胞瘤和继发性胶质母细胞瘤。四版修订版中，胶质母细胞瘤分为胶质母细胞瘤，IDH野生型（约占90%）和胶质母细胞瘤，IDH突变型（约占10%），分别对应原发性和继发性胶质母细胞瘤。胶质母细胞瘤，NOS专为IDH未完全检测的肿瘤保留。胶质母细胞瘤，IDH野生型包括3种亚型，即巨细胞型胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、上皮样胶质母细胞瘤（新亚型）。新版肿瘤分类仅保留胶质母细胞瘤，IDH野生型，组织学亚型将在“蓝皮书”相应章节再进行详述。

　　多形性胶质母细胞瘤传统上指经典的胶质母细胞瘤，不包括胶质母细胞瘤亚型及一些少见的组织学形式。从命名规范角度看，多形性胶质母细胞瘤并不能替代外延更广泛的胶质母细胞瘤。除WHO中枢神经系统肿瘤分类正式确认的组织学亚型，四版及其修订版中还提及一些少见组织学形式，如横纹肌样型胶质母细胞瘤、有原始神经元成分的胶质母细胞瘤、小细胞型胶质母细胞瘤、有少突胶质细胞瘤成分的胶质母细胞瘤，以及见诸文献报道的有腺样型、上皮样型、富于脂质上皮样型、真上皮分化型、脂质化型、脂肪化生型、颗粒细胞型、有原始神经外胚层肿瘤样成分的胶质母细胞瘤。多数病理学家认为，确定其为胶质母细胞瘤新亚型，不有异向分化的组织学表现，还需更多的临床和病理学数据，需确认预后和治疗反应是否优于经典的胶质母细胞瘤。

　　WHO中枢神经系统肿瘤分类即使无法确认其为胶质母细胞瘤新亚型，这些少见的组织学形式对鉴别诊断、避免误诊和误治同样具有重要意义。例如，横纹肌样型胶质母细胞瘤可误诊为非典型性畸胎样/横纹肌样肿瘤（AT/RT）、横纹肌样型脑膜瘤以及原发性或转移性真横纹肌肿瘤；腺样型、上皮样型、富于脂质上皮样型和真上皮分化型胶质母细胞瘤易误诊为转移癌或碰撞瘤；脂质化型胶质母细胞瘤易与多形性黄色瘤型星形细胞瘤混淆；脂肪化生型胶质母细胞瘤易与脂肪神经细胞瘤和中枢神经系统原始神经外胚层肿瘤混淆；颗粒细胞型胶质母细胞瘤易与颗粒细胞瘤混淆；有原始神经外胚层肿瘤样成分的胶质母细胞瘤易与中枢神经系统原始神经外胚层肿瘤和神经母细胞瘤混淆；富于脂质上皮样型、脂质化型和颗粒细胞型胶质母细胞瘤易与组织细胞增生性病变混淆。

　　胶质母细胞瘤，IDH野生型多具有共性的重要信号转导通路［视网膜母细胞瘤基因（RB）、P53、受体酪氨酸激酶（RTK）、端粒酶逆转录酶（TERT）］基因组改变。多形性胶质母细胞瘤的生物学行为和肿瘤微环境（缺氧、免疫细胞浸润、新生血管形成等）也可影响转录谱特征。根据多形性胶质母细胞瘤基因组与转录谱的组合特征，分为3种分子亚型，即前神经型，基因表达/RTKⅠ/LGm6 DNA甲基化组，其标志是CDK4和PDGFRA扩增，在年轻成人中较常见；经典型，基因表达/RTKⅡDNA甲基化组，表现为高频EGFR扩增和CDKN2A/B纯合性缺失；间质型/间质样型，表现为NF1缺失和肿瘤内巨噬细胞浸润增加。多数情况下，上述3种分子亚型在同一多形性胶质母细胞瘤中重叠出现，均与TERT启动子突变有关。虽然多形性胶质母细胞瘤转录谱尚未被WHO采纳用于肿瘤分类，目前也无对应的治疗策略，但可加深对肿瘤异质性和进化的理解，促进靶向治疗策略的探索。

　　大脑胶质瘤病在四版修订版中已不再作为肿瘤实体，但仍有临床医师使用这一诊断，在此有必要澄清。一版分类将大脑胶质瘤病作为实体，归属低分化和胚胎性肿瘤；二版分类归属来源未定的神经上皮肿瘤；三版分类列为来源未定的胶质肿瘤；四版分类列为星形细胞肿瘤，是指肿瘤呈弥漫浸润性生长，累及多个脑叶，也累及基底节、脑干甚至脊髓和小脑，可为星形细胞分化或者少突胶质细胞分化，也可恶性去分化为胶质母细胞瘤；四版修订版中，广泛侵袭浸润形式可见于许多弥漫性胶质瘤，包括弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型、少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失型和胶质母细胞瘤，IDH野生型，大脑胶质瘤病并非独自类型。

　　（2）儿童型弥漫性低级别胶质瘤：新版肿瘤分类将儿童型弥漫性低级别胶质瘤分为弥漫性星形细胞瘤，MYB或MYBL1变异型、青年人多形性低级别神经上皮肿瘤、血管中心型胶质瘤、弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型4种类型，其共同特征是肿瘤在脑实质内呈弥漫性生长，但组织学形态存在重叠并缺乏特征性，需通过分子特征进行定性。弥漫性低级别胶质瘤，MAPK通路变异型在组织学形态上可以是星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤；从分子特征角度看，MAPK通路变异型包括FGFR1酪氨酸激酶结构域（TKD）重复、FGFR1突变、FGFR1融合以及BRAF V600E突变、BRAF融合、BRAF插入突变，在整合诊断和分层诊断中将综合完整的肿瘤信息。血管中心型胶质瘤已于四版修订版中增为新类型。

　　（3）儿童型弥漫性高级别胶质瘤：新版肿瘤分类将儿童型弥漫性高级别胶质瘤分为弥漫性中线胶质瘤，H3 K27变异型、弥漫性半球胶质瘤，H3 G34突变型、弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3野生和IDH野生型、婴儿型半球胶质瘤4种类型，后3种为新增类型。弥漫性中线胶质瘤，H3 K27变异型已于四版修订版中增为新类型，当时命名为弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M突变型，但现在发现，除H3 K27突变（H3 K27M或H3 K27I突变）外，EGFR突变或H3野生伴EZHIP过表达也可致病。儿童型弥漫性高级别胶质瘤同样需要分子特征及整合组织病理学和分子信息综合诊断。婴儿型半球胶质瘤为新生儿期或婴儿期发病，特征性融合基因包括ALK、ROS1、NTRK1/2/3或MET。胶质母细胞瘤在儿童型肿瘤中不再作为诊断术语。其他新增类型参见本期专题《2021年国际卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（五版）儿童型弥漫性胶质瘤分类解读》的相关内容。

　　（4）局限性星形细胞胶质瘤：新版肿瘤分类将其分为6种类型。“局限性”相对于“弥漫性”，此类肿瘤生长模式“坚实”，但并不意味低级别的生物学行为。一版分类即将毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤列为星形细胞肿瘤，二版分类将多形性黄色瘤型星形细胞瘤也列为星形细胞肿瘤，毛细胞型星形细胞瘤和多形性黄色瘤型星形细胞瘤无IDH突变但常有BRAF突变或融合；室管膜下巨细胞型星形细胞瘤作为结节性硬化症的伴发肿瘤，具有TSC1/2突变。

　　毛细胞黏液型星形细胞瘤作为毛细胞型星形细胞瘤的组织学亚型纳入四版分类，二者均可为Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）的中枢神经系统伴发肿瘤。当时认为，毛细胞黏液型星形细胞瘤具有侵袭性，易局部复发和脑脊液播散，其预后差于典型的毛细胞型星形细胞瘤，定义为WHOⅡ级。此后发现，部分毛细胞黏液型星形细胞瘤可随时间成熟为毛细胞型星形细胞瘤，二者组织学和基因型具有广泛重叠，侵袭性生物学行为尚不确定，四版修订版定义为WHOⅠ级。有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤的组织学形态呈现毛细胞样特征，常见MAPK信号转导通路基因变异，如NF1突变、BRAF突变和融合、FGFR1突变和融合、KRAS突变，以及合并CDKN2A/B纯合性缺失和ATRX表达缺失，同时具有特定的DNA甲基化谱。发病部位主要为小脑，可原发亦可继发于低级别肿瘤，平均发病年龄约40岁，CNS WHO 3级（尚待临床数据进一步确定）。

　　脊索样胶质瘤是三版分类增加的肿瘤实体，列于来源未定的胶质肿瘤下。当时发现的病例均发生于成人三脑室，故命名为三脑室脊索样胶质瘤，后来在其他部位也有发现，故新版肿瘤分类删除部位信息。星形母细胞瘤，MN1变异型具有星形母细胞瘤的组织学形态，分子特征是MN1变异，通常为MN1⁃BEND2融合，多见于青年，主要位于幕上，影像学多呈边界清晰的囊性或囊实性占位，但在组织病理学和分子信息方面尚待进一步明确，以资与组织学形态和基因变异相似的其他神经上皮肿瘤相鉴别，因依据不足CNS WHO分级尚未确定。（5）胶质神经元和神经元肿瘤：是一组具有神经元分化特征的肿瘤，包括14种类型，其中3种为新增类型。神经节细胞胶质瘤和神经节细胞瘤是熟知类型。二版分类增加类型为小脑发育不良性神经节细胞瘤，是Cowden综合征的颅内伴发肿瘤，为PTEN胚系变异所致。

　　婴儿促纤维增生性神经节细胞胶质瘤/婴儿促纤维增生性星形细胞瘤在三版分类中更名为婴儿促纤维增生性星形细胞瘤/神经节细胞胶质瘤；中枢神经细胞瘤是好发于侧脑室室间孔区的脑室内神经元性肿瘤；小脑脂肪神经细胞瘤为三版分类增加类型，新版肿瘤分类仍为CNS WHO 2级，发生于成人小脑，平均发病年龄为50岁，无性别差异，组织学特征为在具有神经细胞形态特点的小肿瘤细胞的单调背景下，存在簇状排列的脂化细胞，类似于脂肪细胞。四版分类增加类型有脑室外神经细胞瘤，发生于脑室系统外的脑实质，组织学形态和生物学行为与中枢神经细胞瘤相似；乳头状胶质神经元肿瘤，WHOⅠ级（亦CNS WHO 1级），为少见肿瘤实体，发病年龄范围广，好发于颞叶和额叶，常见症状有头痛和癫发作，CT和MRI显示肿瘤邻近皮质或脑室生长，为边界清晰的肿物，有时呈囊⁃壁结节形式，实性成分呈T1WI等或低信号，T2WI等或高信号，增强扫描呈强化征象；形成菊形团的胶质神经元肿瘤，当时称为四脑室形成菊形团的胶质神经元肿瘤，WHOⅠ级（亦CNS WHO 1级），为生长缓慢的少见肿瘤，好发于青年，梗阻性脑积水和共济失调是较常见的临床表现，肿瘤常占据四脑室和（或）中脑导水管，可向小脑延伸生长，T2WI表现为边界清晰的高信号。

　　四版修订版增加类型为弥漫性软脑脊膜胶质神经元肿瘤，亦称为儿童播散性少突胶质细胞样软脑脊膜肿瘤，表现为弥漫性软脑脊膜病变，伴或不伴可识别的实质成分（常见于脊髓），好发于儿童和青少年，肿瘤的疾病分类学仍不清楚，有些病理学和基因特征提示与毛细胞型星形细胞瘤或胶质神经元肿瘤有关，预后不一致，有些肿瘤生长相当缓慢，但继发性脑积水致残应引起重视。新版肿瘤分类新增类型包括有少突胶质细胞瘤样特征和核簇的弥漫性胶质神经元肿瘤（暂定类型）、黏液样胶质神经元肿瘤（暂定类型）、多结节和空泡状神经元肿瘤（四版修订版已提及）。新增瘤种特点参见本期专题《2021年国际卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（五版）新增肿瘤介绍》相关解读。

　　（6）室管膜肿瘤：一版分类中，室管膜肿瘤和脉络丛肿瘤同属一类。室管膜瘤包括3种组织学亚型，即黏液乳头状型、乳头状型和室管膜下室管膜瘤。二版分类调整组织学亚型为细胞型、乳头状型、透明细胞型，黏液乳头状型室管膜瘤和室管膜下室管膜瘤作为肿瘤实体。三版分类增加伸长细胞型室管膜瘤这一新亚型。四版修订版中，室管膜瘤的组织学亚型为乳头状型、透明细胞型、伸长细胞型，细胞型因组织学表现与典型的室管膜瘤具有广泛重叠而删除。新版肿瘤分类鉴于室管膜瘤的组织学亚型对临床预后的评估无提示意义，故删除全部组织学亚型，替代为组织学形态描述。四版修订版也尝试以整合诊断的模式对室管膜瘤进行分类和分级，但由于当时在临床价值、预后意义和可重复性方面均不成熟，仅命名室管膜瘤，RELA融合阳性型。新版肿瘤分类中，肿瘤实体根据组织学和分子特征以及解剖部位命名。幕上室管膜瘤分为2种分子分型，即幕上室管膜瘤，ZFTA融合阳性型和幕上室管膜瘤，YAP1融合阳性型。后颅窝室管膜瘤也分为2种分子分型，PFA组以婴幼儿为主，以H3 K27me3表达缺失、CXorf67过表达为分子特征；PFB组以大龄儿童或成人为主，H3 K27me3表达正常。以MYCN扩增为特征的脊髓室管膜瘤定义为脊髓室管膜瘤，MYCN扩增型。如果室管膜瘤的分子检测与上述分子改变均不同，或者分子检测失败或不可用时，则以解剖部位定义室管膜瘤，后缀NEC或NOS。虽然甲基化组学研究可鉴定上述肿瘤，但目前DNA甲基化状态并不能为这两种肿瘤提供额外的临床病理价值。应注意的是，黏液性乳头状型室管膜瘤由于复发可能性与传统脊髓室管膜瘤相似，目前认为是CNS WHO 2级，不再是既往分类中的WHOⅠ级。