纳米技术在胶质瘤治疗中的应用前景

　　纵观人类文明，我们对发现和理解宇宙自然规律的渴望推动了科学革命和技术创新。在行为、细胞和分子水平上揭示人类思维高度复杂和智能的设计，已经吸引了哲学家、科学家和临床医生。世纪之交标志着神经科学研究新时代的开始。随着分子生物学和功能基因组学的出现，科学家们开始阐明神经元在分子水平上的相互作用是如何导致功能和行为特征的，这对设计先进的诊断和治疗平台具有重大意义。特别是神经外科干预，需要高精度和先进的仪器来实现灵敏和具体的监测和指导功能，但目前在大脑检测和成像技术方面的局限性阻碍了这一领域的发展。然而，将纳米技术引入生物医学研究，有望克服许多现存的问题。

　　纳米技术涉及到制造通常小于100纳米(或1000亿分之一米)的材料，用于实际应用。在这个尺寸范围内，材料开始经历过渡的物理性质，这是不存在的体积或分子形式。例如，在光激发下，半导体(纳米晶体或量子点[Qdots])具有独特的能力，可以发出不同波长的光，而这些光的波长取决于其核心的大小，而暴露在外部电磁辐射下的金属纳米粒子则在其表面附近显示出大小相关的电场。另一方面，纳米材料可以用于诊断和治疗。因此，将不同类型的纳米材料及其表面修饰相结合，可以为各种疾病的识别和治疗提供前所未有的好处。

　　对于INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团(WANG)成员、“加拿大更佳医生”荣誉获得者之一、多伦多大学儿童病院亚瑟和索尼亚拉巴特脑瘤研究中心主任、多伦多大学外科学系教授/系主任James T.Rutka教授来说，并不是难事。Rutka教授在神经外科已经具有几十年的丰富经验，而且从医以来，就一直专注于儿童神经外科疾病的诊疗与研究，已经为无数的儿童神经外科肿瘤患者解除了病痛。Rutka教授所在的多伦多大学附属儿童医院，也是一直专注于儿童疾病的诊疗，并且是加拿大规模较大的集治疗、科研和教学为一体的儿童医院之一，儿童医院排名在北美前三，2009到2010年间，医院接收14000例住院病人和215000例急诊病人，这是一家世界上较知名的儿童医院之一。其实验室在研究脑肿瘤生长和侵袭的机制方面颇有成就，并在Sunnybrook健康科学中心和多伦多大学生物材料和生物医学工程研究所的合作下，正在设计一种基于纳米颗粒的输送系统，作为治疗胶质瘤的一种新方法。

　　James T.Rutka教授在本文简要概述了与神经外科医生相关的生物神经技术的前沿进展，并强调了其有前途的临床应用，目的是为脑瘤的治疗提供更大的发挥空间。

　　在临床应用

　　纳米技术的影响极有可能超越神经科学和分子生物学的界限，并在神经外科和神经学实践中提供重要的益处。

　　肿瘤成像与近红外发射纳米粒子

　　从诊断的角度来看，荧光纳米材料可以通过选择适当的波长或通过合理设计和修饰纳米材料的表面化学来提高检测灵敏度。较近有几个研究小组证明，Qdots光致发光可以选择性地调节到近红外(NIR)区域。这种波长窗口具有重要的实际意义，因为生物组织表现出较小的光散射、吸收和自荧光特性，这使得样品信号强度显著增强，同时降低了背景噪声水平。随着专业成像平台的实现(图1)，这些系统也可以扩展到辅助手术管理;Solesz等人使用Qdots对各种高空间分辨率的动物模型进行实时光导手术切除前哨淋巴结。基于荧光的图像引导的外科器械的临床应用正在积极地发展，潜在地，使用近红外光的实时光学引导手术将帮助神经外科医生以更高的效率和准确性来精确地切除病变组织。

图1：为术中近红外(NIR)荧光成像系统、纳米技术驱动的靶向给药平台的潜在装置。

　　用于药物传递的纳米材料

　　与传统的游离药物相比，包括脂质和聚合物在内的各种材料的纳米载体系统具有更好的药动学和药效学特性。布洛芬包裹的脂质纳米颗粒具有较强的抗炎作用，且具有较长的循环时间和较长的药物释放时间。这种给药系统可以用来控制术后疼痛和炎症。由银和可生物降解的聚合物纳米颗粒组成的治疗平台，目前正在研究它们对各种术后并发症的疗效，如微生物伤口感染、过度瘢痕组织形成和不良组织粘连。因此，除了材料特性的直接诊断和治疗作用外，纳米材料还可以潜在地用于胶质瘤患者的术后护理。

　　杂化纳米材料的应用

　　除了非特异性(或被动)传递纳米材料外，靶向纳米结构的功能成像已经开始出现，具有潜在的临床应用价值。与抗体、多肽、寡脱氧核苷酸(ODN)等分子靶向剂偶联的Qdots可静脉注射，在胶质瘤内积累，用于术中光学引导。Qdot生物偶联物在肿瘤内的滞留是其血管系统通透性增强的直接结果，因为众所周知，肿瘤分泌过多的促血管生成和抗血管生成因子会导致内皮细胞和血管周围细胞的异常生长，从而导致血管渗漏。此外，在脑肿瘤床内缺乏功能性淋巴管会导致扩散的纳米颗粒的滞留增强。一旦暴露于局部肿瘤微环境，靶向分子选择性地与肿瘤细胞膜表面标志物结合(图2)。靶向分子与肿瘤抗原或特异性受体之间的强结合亲和力可以减少纳米颗粒向周围健康组织的不良扩散，减少不良反应。在许多情况下，肿瘤细胞通过特异性或非特异性的内吞过程主动吞噬纳米生物偶联物，进一步增强靶向治疗的有效性。

图2：脑肿瘤功能纳米检查的一般原理。利用肿瘤靶向生物分子(a)，如抗体、多肽或反义寡脱氧核苷酸(ODN)功能化的纳米工程粒子。静脉注射的纳米颗粒被被动地靶向于肿瘤特异性的积累，这是由于不正常的增强渗透和保留效应(b)。一旦到达目的地，纳米颗粒上的靶向分子就会特异性地与肿瘤细胞结合，从而增加药物的有效载荷，同时较大限度地减少不良的全身副作用。纳米粒子的特定积累可能被用于精确检测和成像脑肿瘤。

　　除了传统的金属和半导体纳米颗粒外，碳基纳米材料也有许多临床应用。例如，碳纳米管已被用作生物医学成像的光学探针。它们对神经障碍的治疗作用正开始得到认识。较近，Lee等人在小鼠卒中模型中直接将胺修饰的单壁碳纳米管(SWNT)注入侧脑室。神经保护作用和增强的行为功能被证明与显著减少炎症，细胞死亡，和神经胶质细胞的激活。有趣的是，用RGD(argi-gly-asp基序)肽包覆这些SWNT可以高效靶向胶质瘤，并通过增强小鼠CpG(胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤)ODN传递来刺激抗肿瘤免疫反应。这些初步的研究证实了碳纳米管在肿瘤内有效的分子靶向治疗胶质瘤的潜力。

　　纳米医学研究的另一个新兴领域是利用混合纳米材料开发用于临床应用的多模态平台，包括图像引导手术。例如，Kircher等人使用与近红外色团结合的磁性氧化铁纳米颗粒进行术前和术中MR成像，以在脑肿瘤切除过程中提供光学指导。被动的纳米颗粒在肿瘤内积聚，增强了恶性组织和周围健康组织的荧光和MRI窗口的对比分化。铁纳米颗粒的内吞作用对病灶的大小及微转移的检测均有良好的效果。考虑到增强的肿瘤边界定义、延长肿瘤特异性积聚的半衰期、增加肿瘤靶向性，该技术可以显著提高对胶质瘤准确活检和切除的手术计划。纳米技术还可以与干细胞方法学相结合，形成另一种混合方法。例如，Jokerst等人使用多模态硅基纳米颗粒跟踪人骨髓间充质干细胞(hMSC)移植后的荧光、超声和MRI表现。这为同时进行具有高分辨率和检测灵敏度的图像引导提供了可能性，从而为在临床环境中改进基于细胞的治疗开辟了可能性。

　　当前的限制和未来的展望

　　自从纳米技术引入生物医学领域以来，已经过去了十多年。然而，尽管较近取得了进展，其临床应用仍然局限于原则的证明，在临床翻译方面进展缓慢。使用异质纳米材料所涉及的技术和伦理问题都阻碍了其整合到患者的治疗中。

　　生物因素

　　为了将生物阳极技术应用于临床，必须进行彻底的分析，以解决目前存在的几个基本问题。纳米材料的毒性及其相关的环境危害的研究是绝对必要的。在这些研究以系统的方式进行之前，纳米技术用于人类的转变可能会引起一些担忧。

　　此外，由于生物系统以前没有遇到过类似的合成材料，我们的身体如何应对和处理这些化合物仍然是科学界的一个持续的争论。例如，大脑内的靶向传输是通过聚合物纳米颗粒实现的。尽管它们能够穿透血脑屏障而没有任何明显的生理变化，但无论是功能改变还是急性或慢性纳米材料暴露后的脑组织损伤，都没有得到充分的评估。重要的是，目前使用的许多纳米颗粒的主要成分包括离子形式的高毒性重金属。较近对动物模型的研究表明，单剂量的纳米造影剂或疗法远远低于重金属中毒的限制;然而，考虑到人体无法分解这些纳米材料，它们的累积效应很难评估。如果不完全了解纳米材料代谢及其后续清除的途径，慢性累积效应就不能被忽视。

　　此外，暴露在纳米材料中影响胎儿发育也是一个主要问题。Yamashita等人在小鼠体内证明，静脉注射70纳米二氧化硅和35纳米钛纳米颗粒可导致妊娠并发症，包括胎盘和出生体重低、子宫变小以及注射物质在胎儿大脑和肝脏的积聚。鉴于这些初步结果，谨慎使用纳米材料似乎是合理的。

　　技术因素

　　尽管纳米颗粒具有巨大的潜在好处，但为了与现有技术竞争，有必要对可重复合成纳米颗粒进行重大改进。

　　跨学科合作的需要

　　除了生物和技术方面的挑战外，还需要大量的资源来维持迅速发展的生物阳极技术领域。广泛的专业知识，在化学，工程，分子生物学和医学是必要的合成，建立和应用纳米材料的生物医学应用。为了建立实用的系统来满足各种医疗需求，必须打破目前学科之间的障碍。由于不同专业的医生在确定具有重要临床意义的关键问题方面处于前沿，因此他们与纳米技术人员之间的科学交流继续蓬勃发展是至关重要的。合作是朝着这个方向迈出的第一步，建立更加多样化的多学科“混合”的科学领域可以进一步帮助这一正在进行的进程。

　　结论

　　纳米材料的物理性质可以通过改变其大小、形状或组成来控制，并可调整其实际应用于医学，特别是神经肿瘤学和神经外科。然而，尽管研究工作正在进行中，这个新兴的领域不太可能在不久的将来改变临床实践。纳米技术驱动的创新目前受到我们自身想象力和知识匮乏的限制。然而，随着时间的推移，基于纳米技术的仪器的引入可能会首先出现在诊断和成像平台上，然后在日常医疗实践中采用基于纳米技术的治疗方法。对大多数外科亚专科的影响将变得明显。总的来说，尽管有几个主要的挑战，纳米技术仍有很大的希望超越当前传统医疗技术的局限性。