胶质母细胞瘤侵袭性的新见解

　　胶质母细胞瘤(GBM)是较具侵袭性的脑癌类型，其特征之一是其高侵袭能力，这导致其扩展到正常脑组织。GBM细胞潜伏在神经组织的间隙中，并沿着血管迁移到更远的位置，然后在那里转移。“因此，游离的‘癌细胞’可以逃脱手术切除、放疗和化疗，从而解释了目前治疗方法的有限成功和观察到的患者预后不良。因此，在现代肿瘤学中，调节侵袭并可在药物开发过程中发挥杠杆作用的新分子靶点是优先考虑的。

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　　“在这种情况下，我们试图阐明基因负责GBM侵袭性和“打开”它们的特定分子，”研究人员表示。

　　研究小组利用RNA干扰(一种常用于揭示基因功能及其对观察到的细胞特征的贡献的技术)逐步沉默和失活高度侵袭性患者来源的GBM细胞的整套基因，并观察细胞侵入健康组织能力的后果。科学家们重点研究了在RNA干扰后侵袭性降低的细胞，并进行了测序和生物信息学分析，以表征与浸润相关的新基因。他们发现了一组17个入侵必需的候选基因，包括集落刺激因子1 (CSF1)，一种已知参与入侵和转移的小蛋白质。通过分析它们在非侵袭性(NI)、低侵袭性(LI)和高侵袭性(HI) GBM细胞中的表达，无论是在体外还是在体内植入小鼠大脑时，这种选择都进一步缩小。编码AN1型锌指蛋白3 (ZFAND3)的基因在体外和体内显示出比NI和LI高得多的表达，ZFAND3蛋白的产生量因此在位于肿瘤周围的HI细胞中更大。

　　研究人员说:“当我们在高度侵袭性GBM细胞中停用ZFAND3基因时，我们观察到健康组织的定殖显著受损，表明ZFAND3在促进GBM侵袭性方面起着关键作用。”“同样，当我们在小鼠非侵袭性GBM细胞中过度表达ZFAND3基因时，我们注意到肿瘤失去了对照NI细胞典型的限制生长模式，逃离原发性肿瘤的细胞数量显著增加，进一步证实ZFAND3的表达赋予GBM细胞侵袭的潜力，即使它们较初是非侵袭性的，”其他研究人员补充说。

　　该小组更进一步，试图解开ZFAND3诱导渗透能力背后的机制。他们注意到ZFAND3主要位于侵袭性细胞的细胞核中，这一特征对于保持其侵袭性是必要的，这表明ZFAND3可能直接在细胞核中起作用以调节特定基因的激活。事实上，在ZFAND3基因的遗传抑制下，一系列与细胞粘附和迁移相关的侵袭相关基因，包括COL6A2、EGFR、FN1、NRCAM和NRP1，也被发现下调。此外，研究人员发现ZFAND3蛋白与这些基因的启动子结合，并与几种核蛋白相互作用，包括PUF60、Pontin和Treacle。作者提出ZFAND3形成了一种激活基因转录的蛋白质复合物，产生了作为高度侵袭性GBM特征的渗透行为细胞。

　　“本质上，我们的工作提出ZFAND3是一种新的参与GBM恶性肿瘤的关键调节因子，从而提供了一种新的分子机制，未来的药物可能针对这种机制，”研究人员总结道。