“避孕药”竟有诱发脑膜瘤风险——INC福教授团队顶刊BMJ发文

　　孕激素药物主要日常主要应用口服避孕、功能性子宫出血因黄体功能不足、痛经、子宫内膜异位症、子宫内膜腺癌、腺肥大或癌症等，日常中长期反复使用避孕药类如甲孕酮、醋酸甲孕酮有增加脑膜瘤发病或生长的风险。就此INC国际神经外科顾问团成员、国际神经外科联合会（WFNS）颅底手术委员会前主席法国Sebastien Froelich（福洛里希）教授团队，对此在法国全国筛选了近2万脑膜瘤病例，进行了全国性的病例对照研究，验证孕激素使用和脑膜瘤发病风险关系。

　　福教授对脊索瘤、脑膜瘤、垂体瘤、颅咽管瘤等都有大量的临床治疗经验。对于脑膜瘤，也是他们的研究领域之一。主要研究方向是女性患者出于多种原因使用的黄体酮治疗与脑膜瘤之间的关系，他们之间存在密切的联系，有时只需停止该药物就不需要手术，因为该药物促进某些脑膜瘤的生长，也有可能加速复发。

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　　2024年3月27日，福教授等专家于国际四大综合性医学期刊之一的British Medical Association杂志（BMJ）发表了题为《Use of progestogens and the risk of intracranial meningioma:national case-control study》的研究。

　　研究对象：18061名居住在法国的女性，在2009年1月1日至2018年12月31日期间接受过脑膜瘤手术。

　　研究发现，长期使用醋酸甲羟孕酮和普罗米孕酮可增加颅内脑膜瘤的发生风险。其中，长期使用（一年或以上）醋酸甲羟孕酮与需要手术治疗的颅内脑膜瘤患病风险增加5.6倍相关，长期使用美屈孕酮与风险增加4.1倍相关，长期使用普美孕酮则与风险增加2.7倍相关。

　　研究显示，脑膜瘤占中枢神经系统原发性肿瘤的40%。脑膜瘤大多是生长缓慢、组织学上良性的肿瘤，但仍会压迫邻近的脑组织，因此患者可能需要手术减压。

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　　孕激素对脑膜瘤的影响有哪些？

　　脑膜瘤的发病率随着年龄的增长而增加，65岁以后急剧上升。相反，脑膜瘤在35岁之前很少见。其他公认的脑膜瘤危险因素包括女性、颅内暴露于电离辐射、2型神经纤维瘤病，以及近期显示的长期使用（≥一年）高剂量三种强效孕激素：醋酸环丙孕酮、醋酸氯地酮和醋酸诺美地孕酮。

图：各种孕激素与需要手术的颅内脑膜瘤风险之间的关联

　　女性性激素（特别是黄体酮）与颅内脑膜瘤之间的联系在生物学上是合理的。60%以上的脑膜瘤中存在黄体酮受体，并且观察到这些肿瘤的体积在怀孕期间增加，而在产后减少。然而，既往妊娠似乎并不是脑膜瘤的明确危险因素。研究还表明乳腺癌和脑膜瘤之间存在联系，尽管联系较弱。

　　迄今为止，对于激素避孕药（无论是复方避孕药还是仅含孕激素的避孕药），外源性女性激素与脑膜瘤风险之间没有显着关联。此外，更年期激素替代治疗的数据是矛盾的。几项研究表明，使用激素替代疗法治疗更年期会稍微增加患脑膜瘤的风险，而其他研究则报告这些分子没有有害作用。相比之下，在顺性女性、男性和跨性别女性中使用高剂量醋酸环丙孕酮观察到的脑膜瘤风险高，醋酸氯地孕酮和醋酸诺美地孕酮的含量稍低，但仍然很大。

　　脑膜瘤应该如何治疗？

　　脑膜瘤主要是良性肿瘤。即使不是恶性肿瘤，脑膜瘤也可能导致潜在的致残症状。在这种情况下，一线治疗是手术，即使对于年龄较大的患者也是如此。

　　年龄是孕激素适应症和考虑颅内手术的重要因素。在研究中，女性的平均年龄为57.6岁。甲孕酮、醋酸甲羟孕酮和普罗孕酮可供育龄妇女以及绝经前和绝经后妇女使用。

　　脑膜瘤手术的术后并发症并不少见。根据脑膜瘤的具体位置，手术风险各不相同，但由于高功能皮质区域和关键神经血管结构紧邻，手术可能会产生严重的神经系统后果。脑膜瘤手术后认知功能往往会好转，但一些研究表明术后可能会出现焦虑和抑郁，并且在中期会大量服用抗抑郁药和镇静剂，尽管其他研究报告了抑郁症的相互矛盾的发现。

　　癫痫发作也是手术可能出现的短期并发症，导致术后数年需要服用抗癫痫药物。在这项研究中，近之三的女性（占病例的28.8%）在手术三年后使用抗癫痫药物，这与之前发表的研究结果一致。

　　此外，结果表明，孕激素相关的脑膜瘤往往更频繁地发生在颅底，并且该位置病变的手术更具挑战性。近期的证据支持停用醋酸氯地孕酮、醋酸诺美孕酮和醋酸环丙孕酮后脑膜瘤稳定或消退，减少了这些患者的手术指征，从而避免了潜在的并发症。近期的一份报告显示，虽然脑膜瘤的组织部分尺寸通常会缩小，但与脑膜瘤相关的骨质增生进一步增加，这可能需要手术干预，主要是为了对神经结构减压和缓解症状。

　　结论

　　长期使用甲孕酮、醋酸甲孕酮和甲孕酮与脑膜瘤风险增加有关。未来的研究应进一步阐明所研究的孕激素的使用时间与风险之间的关系，并将脑膜瘤风险的讨论扩展到双孕酮和羟孕酮。然后，脑膜瘤的额外风险与使用黄体酮、地屈孕酮或螺内酯或国际范围内使用的宫内激素系统无关，无论其所含左炔诺孕酮的剂量如何。

　　关于这个研究我们已经知道了什么？

　　颅内脑膜瘤的已知危险因素包括年龄、女性、2型神经纤维瘤病、暴露于电离辐射和使用高剂量孕激素:异孕酮、氯地酮和醋酸环丙孕酮许多其他孕激素被广泛用于多种适应症，其使用相关的脑膜瘤风险尚未单独估计

　　这项研究补充了什么？

　　长期使用甲孕酮(5mg，口服)、醋酸甲孕酮(150mg，注射)和甲孕酮(0.125/0.5 mg，口服)被发现与颅内脑膜瘤的过度风险相关。

　　在经常使用醋酸甲孕酮进行节育的国家(全国际有7400万使用者)，可归因于脑膜瘤的数量可能很高。

　　黄体酮，以及地屈孕酮和左炔诺孕酮宫内系统研究的结果令人放心，支持没有增加脑膜瘤风险的观点。