脑干胶质瘤DIPG竟是“儿童杀手”！INC国际儿童大师Rutka教授有什么好方法？-国际神经外科医生集团

　　“如果你问什么肿瘤在儿科预后较差，大多数人会告诉你是DIPG，但有一天我希望说它不是。”——这是世界上绝大多数神经学专家们共同的希望，医生和研究人员期待更多的研究和临床实验能为DIPG的孩子提供更多治疗选择。

　　弥漫性内生性脑桥胶质瘤 (DIPG) 是一种致命的恶性儿童肿瘤，被称为“死亡恶魔”、“儿童杀手”，在脑桥中弥漫生长，属于脑干胶质瘤的一种。这种破坏性疾病的诊断年龄中位数为6-7岁，很少在成人中发现。鉴于其生长位置处于脑干“手术禁区”，目前的治疗选择十分有限并且预后很差。

　　1. 9岁女孩DIPG压迫四脑室，INC国际儿童脑肿瘤大师Rutka教授远程回复

　　9岁女孩瑶瑶1个月来出现短暂呕吐、单眼斜视、嗜睡和头痛等症状，就医检查后诊断为脑干病变和梗阻性脑积水。核磁共振扫描显示，弥漫性脑干病变累及延髓、脑桥和中脑下部。第四脑室受到压迫，导致幕上脑积水。

　　突如其来的噩耗将原本3口之家安宁和谐的生活摧毁。孩子难道真的得了难以治疗的DIPG吗?多方搜寻之下，他们选择远程咨询INC加拿大Rutka教授。Rutka教授对于儿童恶性脑肿瘤的研究非常深入，有着较为丰富的临床经验。

核磁共振扫描显示，弥漫性脑干病变累及延髓、脑桥和中脑下部。第四脑室受到压迫，导致幕上脑积水。
加拿大James T. Rutka教授

　　加拿大James T. Rutka教授

　　世界神经外科学院院长(2011-2014)

　　美洲神经外科学院院长(2012)

　　美洲神经外科医师协会主席(2010-2011)

　　国际神经外科专业知名杂志《Journal of Neurosurgery》主编(2013年至今)

　　多伦多大学外科学系教授、系主任(1999年至今)

　　多伦多大学儿童病院、亚瑟和索尼亚拉巴特脑瘤研究中心主任(1998年至今)

　　加拿大勋章 (Order of Canada，2016年)

　　“国际微笑勋章”(International Order of Smile)(2006年)

　　国际儿童脑肿瘤大咖 James T. Rutka教授

　　教授发表了超过500多篇的文章，在临床上的研究方向以颅内肿瘤为主，对胶质瘤、纤维瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤具有多年的临床经验，擅长清醒开颅术、显微手术和被广泛用于治疗恶性脑瘤和癫痫的国际前沿技术激光间质热疗(LITT)技术。

　　在远程咨询回复中，Rutka教授提到了诸多治疗DIPG的新疗法，如ONC201、磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)、doxorubicin 多柔比星(阿霉素)等。

Rutka教授远程回复节选

　　2. DIPG研究进展，如何治疗DIPG?

　　在INC国际儿童脑肿瘤大师James Rutka教授的带领下，SickKids医院的 Arthur & Sonia Labatt 脑肿瘤研究中心在治疗这种棘手的疾病方面取得了令人惊喜的进展。

James T. Rutka教授

　　1、使用疫苗和靶向药物来攻击具有特定突变(称为 H3.3)的脑肿瘤细胞，该临床试验正在开展中。

　　H3K27 突变是小儿 DIPG 的创始突变。SickKids医院的Rutka实验室一直在研究正常脑细胞，以测试这种突变如何导致 DIPG。

　　他们一直在使用基于 CRISPR 的基因编辑来设计正常细胞中的这种突变和其他与 DIPG 相关的突变。该模型的建立将帮助他们确定癌症发生和发展的早期步骤，并确定使 DIPG 难以治疗的干细胞特征。他们在表征可能引起疾病的正常脑细胞以及编辑突变所需的技术步骤方面取得了实质性进展。

　　2、目前正在开展使用MRI磁共振引导的聚焦超声 (MRgFUS) 进行治疗的临床试验，已成功为多名患者进行手术。

　　完整的血脑屏障(BBB)可能是对化疗的临床反应有限的原因，而该技术使治疗能够跨越血脑屏障，针对弥漫性内源性脑桥胶质瘤 (DIPG) 的特定区域，能够提高治疗的强度和准确性。

　　Rutka 教授的团队或是首个使用该技术治疗这种具有高度侵袭性儿童肿瘤的团队。令人振奋的是，这项工作已进入Ⅰ期临床试验，并成功为多名患儿进行手术，确保MRgFUS的安全性。

　　Rutka教授的这一研究成果发表在Journal of ControlledRelease上，主要的治疗研究模型和结果如下：

　　阿霉素对 DIPG 细胞系具有细胞毒性作用。A) 四种患者来源的DIPG 细胞系的多柔比星剂量递增曲线。B)用多柔比星治疗 72 小时(5 nM 和 12.5nM) C) 从三个独立的复制中量化每个细胞核的 γH2AX 病灶数。与未处理的对照相比，多柔比星治疗 SU-DIPG-4 和 SUDIPG-17 细胞显示出显著更高数量的 γH2AX 病灶，表明 DNA 双链断裂(****代表 p< 0.0001)。

Rutka教授的这一研究成果发表在Journal of ControlledRelease上，主要的治疗研究模型和结果如下：

　　DIPG 小鼠模型表现出不同程度的 BBB 渗透性。A) 诱导后 100 天的 MRI 成像显示脑桥弥漫性浸润T2MR 的肿瘤(黄色箭头)，增强无强化。B) 随着肿瘤变大(170 天)，这些观察结果是一致的。C) RCAS DIPG 模型显示增强强化病灶。D) RCAS 肿瘤表现出伊文思蓝染料浸出到肿瘤区域中。E) 没有 Evans 的浸出蓝色进入弥漫性浸润的 SU-DIPG-17 肿瘤。F) SU-DIPG-17 异种移植物和正常 NSG 脑干之间的阿霉素摄取没有差异。

Rutka教授的这一研究成果发表在Journal of ControlledRelease上，主要的治疗研究模型和结果如下：

　　通过聚焦超声MRgFUS增强 BBB 通透性导致SU-DIPG-17 肿瘤中阿霉素摄取增加。A) MRgFUS超声定位覆盖整个 T2 高信号肿瘤区域。B、C) 对 T2序列MR的肿瘤区域进行超声处理。聚焦超声治疗后增强化增强改变。这在冠状 (B) 和矢状 (C) 图像上都很明显，表明成功增强 BBB 通透性和血液循环造影剂的摄取。D) 聚焦超声治疗后立即注射伊文思蓝的动物表现出渗透染入瘤区(黄色虚线)，无出血性病变改变。E) LC-MS/MS 显示接受 MRgFUS 治疗的小鼠表现出与对照组相比，脑干中阿霉素的摄取显著更高，脑干/血浆比率也显著更高(每组 n = 12;****代表 p < 0.0001.*** 代表 p < 0.001)。

临床前研究模型：磁波刀工作流程

临床前研究模型：磁波刀工作流程
临床前DIPG模型的表征

临床前DIPG模型的表征

　　3、SickKids医院的 Rutka 实验室正在探索免疫疗法在 DIPG 中的效用。

　　Rutka 实验室发现了一种经过验证的蛋白质靶标 PRAME，这是 DIPG 特有的，大脑的其他地方都未找到。因此，可以使用免疫疗法靶向 PRAME，几乎不会对身体其他部位几乎没有产生伤害。

　　Rutka实验室正在表征 PRAME 以确定其功能作用，并在临床前试验中将其作为 CAR-T 免疫治疗靶点进行研究。预计这项研究的结果将为创新的临床试验提供信息，旨在改善患有这些复杂和致命肿瘤儿童的预后结果。

儿科 DIPG 的药物靶点和治疗。DIPG 的特征在于组蛋白 H3 中发生的 K27M 突变。

　　3. DIPG如何延长生存期?应对DIPG“四步走”

　　Step1 看是否有手术指征：鉴于桥脑重要的生理功能，手术切除对于扩散型桥脑神经胶质细胞瘤是非常危险的。除非临床症状或影像学不典型，否则一般不建议手术。若有手术指征，可争取尽大程度切除，若无手术指征，可选择合适入路进行手术活检，以便后续更精准的治疗。

手术＆活检

　　手术原则是在保护功能的前提下尽大程度地切除肿瘤，以延长患者的生存期。部分有脑积水或颅高压症状但不适宜肿瘤切除的患者可选择减压术、分流术缓解症状。

　　手术适应征：

　　1、外生型BSG

　　2、局灶内生型BSG

　　3、伴有局灶性强化或11C-MET PET-CT显示伴有局灶高代谢的弥散内生型BSG

　　4、不伴有局灶性强化或11C-MET PET-CT成像显示不伴有局灶性高代谢的DIPGs可选择开放活检术或立体定向活检术

　　5、观察期间表现出恶变倾向的胶质瘤(体积变大、MRI增强扫描出现强化、侵及周围结构)

　　Step2 分子病理分型下的靶向治疗：当前，基于分子病理的个体化治疗是精准治疗的重要方面。在Rutka教授的研究中，其团队根据基因检测和肿瘤的分子遗传学特征，对DIPG进行更详细的分型，明确了磁共振引导下的聚焦超声系统(MRgFUS)对于突破血脑屏障(BBB)有重要意义。

使用MRgFUS为患者进行手术，图源：SickKids官网

　　Step3 精准放疗控制肿瘤生长：放疗在DIPG的治疗中不可或缺，尤其是质子治疗，在治疗儿童脑肿瘤方面有着独特优势。相比传统放疗，质子治疗副反应较小，可以极大减少对于肿瘤周围重要神经功能的损伤。从改善脑瘤儿童的预后到降低患有中枢神经系统肿瘤的儿童脑干受损的风险，多项研究表明质子治疗具有潜在的益处。

质子治疗副反应较小，可以极大减少对于肿瘤周围重要神经功能的损伤。