老年胶质母细胞瘤患者的治疗——转机在何处？

　　胶质母细胞瘤，以前也称为多形性胶质母细胞瘤，是成人常见的原发性恶性脑肿瘤。尽管有前沿的治疗方法，但总的平均生存期不到15个月，并且在老年人群中生存期明显减少。65-74岁患者的胶质母细胞瘤2年生存率仅为8.9%，75岁以上患者为3.2%。在美国，胶质母细胞瘤的发病率为每100，000人中3.2人，发病年龄中位数为64岁。在美国，近一半新诊断为胶质母细胞瘤的患者年龄超过65岁，这是一个常见的基于年龄的“老年人”定义。

　　普通人群胶质母细胞瘤的护理标准

　　在18-70岁患有胶质母细胞瘤的普通人群中，2级证据支持较顺利的肿瘤切除术。[3]切除的程度是总生存率的独自评估因素。由欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)/加拿大国家癌症研究所(NCIC)进行的里程碑式的随机对照试验建立了胶质母细胞瘤术后护理的当前标准，1级证据支持放疗(RT)与替莫唑胺化疗同时进行，其次是替莫唑胺辅助治疗。EORTC/NCIC试验证明，对于18-70岁且表现良好的患者，放疗和化疗联合治疗(14.6个月)比单纯放疗(12.1个月)在生存期方面有统计学意义的好转。一项随机开放标签试验显示，在头皮上增加一个可产生低强度交变电场(肿瘤治疗场)的便携式医疗设备，可增加无进展生存期(7.1个月对4.0个月；危险比)以及生存期(19.6个月对16.6个月)，并被添加到美国国家癌症研究所胶质母细胞瘤治疗指南中。

　　对老年患者胶质母细胞瘤治疗的不同关注

　　对老年胶质母细胞瘤患者的循证有限，因为很少有随机对照试验包括70岁以上的患者。此外，现有的研究没有使用一致的化疗方案或放疗方案。对EORTC/NCIC研究的5年随访的亚组分析表明，随着年龄的增长，联合治疗的益处下降。然而，2至5年的分析显示，联合治疗对60岁以上的患者有益。在接受联合治疗的组中，12.3%的60岁以上的患者在3年后仍存活，而在仅接受放疗的治疗组中，只有2.3%存活，表明在3年时间点联合治疗的存活率增加了4倍。虽然接受该方案的60岁以上患者的中位生存期没有增加，但一个亚组患者的长期生存率有所好转。[8]在医学文献中，对于老年患者胶质母细胞瘤的治疗方法有不同意见，一些作者支持单独放疗或替莫唑胺单药化疗，而另一些作者则联合放疗和化疗，遵循由EORTC/NCIC在他们里程碑式的研究后制定的方案。这篇综述将讨论治疗65岁以上胶质母细胞瘤患者的较佳实践护理，并强调对老年人恶性肿瘤治疗的独特关注。

　　定义“老年人”

　　神经肿瘤学界尚未建立“老年人”的标准定义；然而，大约50%的胶质母细胞瘤患者在诊断时年龄在65岁或以上。在胶质母细胞瘤的医学文献中，术语老年人通常指65岁或70岁以上的患者。大多数临床试验排除了70岁以上的患者；因此，这一群体的高级数据有限。尚不清楚高龄患者的肿瘤是否含有尚未被识别的独特分子或表观遗传标记。多项研究显示，表现状态和共病情况比年龄更能反映存活率和治疗耐受性。由于对年轻胶质母细胞瘤患者的护理标准已有明确规定，本综述将重点关注65岁以上的患者。

　　为什么老年胶质母细胞瘤患者构成一个独特的临床群体

　　年龄是胶质母细胞瘤中总生存期的独自预后因素。美国中央脑瘤登记处的数据显示，45岁至54岁之间的胶质母细胞瘤患者中有22.2%的生存期为2年，而65岁至74岁之间的患者中有8.3%的生存期为2年。生存的其他预后因素包括切除程度、肿瘤大小、表现状态和肿瘤的存在IDH1突变。对437例年龄大于70岁的胶质母细胞瘤患者进行了基于年龄、功能状态和切除范围的递归分区分析，得出了四个预后亚组。年龄小于75.5岁的患者接受了任何程度的切除，其总生存期中位数为8.5个月，而年龄大于75.5岁的患者接受了全部切除或部分切除，其总生存期中位数为7.7个月。接受活检的患者的情况明显更糟:Karnofsky功能状态(KPS)≥70的患者总生存期中值为4.3个月，而KPS<70的患者接受活检后总生存期中值为3.1个月。

　　高龄胶质母细胞瘤患者更有可能进行诊断性活检，不太可能对其肿瘤进行较大限度的顺利切除，并且通常比年轻患者接受更少的治疗。此外，患者的提供者可能对给予较大治疗有所保留，因为老年患者通常具有影响其耐受治疗能力的生理状况。老年患者经常接受多种药物治疗，器官退化，表现为骨髓控制、免疫反应迟钝或神经认知能力下降。老年患者治疗效果较差的其他解释包括社会资源减少；护理人员的限制；提供者强加的治疗偏见；以及胶质母细胞瘤在老年患者中具有独特生物学特性的可能性，其表现为治疗耐受性降低和对标准疗法的反应降低。

　　手术切除的范围

　　基于几项观察性研究，建议对新诊断为胶质母细胞瘤的患者进行保留神经功能的较大切除。回顾性研究表明，与65岁以上患者的活检相比，在结合KPS评分、治疗和肿瘤位置的情况下，增强肿瘤接近完全切除的生存率有所提高。北欧和NOA 08试验的亚组分析以及几项非随机研究表明，与单纯活检相比，老年患者行减瘤手术的中位生存期有所好转。在老年胶质母细胞瘤患者中，缺乏明确的、前瞻性的随机试验证明较大顺利切除比活组织检查更有利于生存；然而，显然需要获得足够的组织用于分子分析，因为这对于治疗分层具有重要意义。

　　RT

　　在EORTC/NCIC研究之前的许多年里，体外放射分次放疗是普通人群中胶质母细胞瘤确定的治疗方法。几项研究表明，放疗有益于老年胶质母细胞瘤患者。对2836名70岁以上胶质母细胞瘤患者的监测、流行病学和较终结果计划数据库分析表明，手术联合放疗产生的生存期为8个月，相比之下，单独放疗的患者为4个月，单独手术的患者为3个月。在替莫唑胺时代之前的一项随机试验中，包括85名70岁及以上患有三级或四级胶质瘤的患者，与仅支持性治疗相比，总剂量为50.4戈瑞的28个分值的放疗显示出生存获益。患者的中位生存期增加了58%(29.1周对16.9周)，而健康相关的生活质量没有进一步降低(QOL)。

　　化学疗法

　　替莫唑胺是一种口服烷化剂，是胶质母细胞瘤的一线化疗药物。与年龄无关，患有o6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶启动子甲基化显示了对替莫唑胺好转的反应。老年患者o6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶-甲基化胶质母细胞瘤和不良功能状态或共病，不适合放疗和化疗联合治疗的患者可能特别受益于单剂替莫唑胺化疗。一项针对70岁以上功能状态不佳(KPS≤70)患者的替莫唑胺单臂前瞻性试验的研究人员得出结论，单剂替莫唑胺具有可接受的毒性特征。该研究表明，与历史对照组相比，中位生存期延长，三分之一的登记患者的操作状态明显好转。

　　联合治疗:放疗加化疗

　　具有里程碑意义的EORTC/NCIC研究表明，与单纯放疗相比，联合放疗和替莫唑胺化疗好转了18-70岁患者的生存期，且联合治疗肿瘤组(ECOG)的表现状态为0-2。有证据支持替莫唑胺在用于联合治疗时能增强放疗的疗效。在老年人群中进行了多次回顾性研究和前瞻性非随机单臂研究，包括对标准和大分割放疗方案的评估。在EORTC/NCIC的研究中，通过生存期测量的联合治疗的益处随着年龄的增长而降低。190名60岁以上的患者在联合治疗的中位生存期方面没有好转(10.9个月对11.8个月)；然而，接受联合治疗的患者在2年(分别为21.8%对5.7%)、3年(分别为12.3%对2.3%)、4年(分别为8.8%对2.3%)和5年(分别为6.6%对0%)时表现出更高的长期生存期发生率。在这项研究中，没有报告o6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶甲基化对60岁以上患者长期生存的影响。

　　老年人胶质母细胞瘤治疗的转机

　　治疗胶质母细胞瘤的有希望的疗法正在开发中。尚不清楚老年患者对当代胶质母细胞瘤研究药物的反应或耐受性，包括分子靶向治疗；免疫疗法；疫苗治疗；基于病毒的治疗；以及前沿的外科技术，例如激光间质热疗、术中使用5-氨基乙酰丙酸荧光增强肿瘤显像以增强肿瘤显像以及其他新技术。较近的进展改变了我们对胶质母细胞瘤管理的分子和表观遗传景观的理解，并有可能揭示老年人群中不同的胶质母细胞瘤表型，进而更好地确定较适合个体患者的治疗方案。然而，目前，肿瘤的有意义的分子特征分析通常需要比标准穿刺活组织检查常规获取的更多的组织。

　　支持性护理

　　患有胶质母细胞瘤的老年患者经常遭受严重的症状负担，并且医学文献中的许多研究报告了小于12个月的中位生存期时间。美国临床肿瘤学会关于将姑息治疗纳入标准肿瘤治疗的新指南建议，生存期有限的晚期癌症患者应在病程早期接受的姑息治疗，并与治疗同时进行。在整个病程中，应监测患者和护理人员的神经症状负担和行为健康，并建议早期介入姑息治疗服务，以减少症状并维持QOL状态。尽管缺乏脑肿瘤患者的前瞻性数据，但对晚期肺癌患者的研究证据表明，姑息治疗小组的早期介入可以好转患者的QOL、症状负担，甚至生存。老年胶质母细胞瘤患者的护理需要多学科团队方法和对患者具体需求的个性化理解，包括前瞻性整合支持服务，以在疾病的全部阶段维持和好转QOL，并整合前瞻性高级护理计划。

　　结论

　　老年胶质母细胞瘤的治疗在管理上存在独特的挑战。需要进一步的研究来阐明高龄患者胶质母细胞瘤的分子和表观遗传情况，其中较重要的是关于治疗效果、现有治疗方法的耐受性以及该人群独特的支持性护理需求方面的问题和担忧。CCTG的CE6试验数据支持低分割RT联合替莫唑胺治疗65岁以上的MGMT甲基化患者，而未MGMT甲基化患者的疗效值得怀疑。急需进行一项随机对照试验，比较目前胶质母细胞瘤治疗标准与EORTC/NCIC方案以及低分割RT和替莫唑胺联合治疗老年恶性胶质瘤的疗效。

　　资料来源：https://www.cancernetwork.com/oncology-journal/managing-glioblastoma-elderly-patient-new-opportunities