神经胶质瘤：无情的医学诊断，治疗还有希望吗？-国际神经外科医生集团

　　1.介绍

　　这不还是事实吗？或者，在第一次神经胶质瘤手术100多年后的今天，我们是否更接近于能够治疗，甚至治愈大多数神经胶质瘤，或者至少在很长一段时间内控制住这种疾病？较常见的原发性脑肿瘤——神经胶质瘤，对于神经肿瘤学家、神经病理学家、神经外科医生和其他相关专业人员来说，仍然是一个噩梦，但对于患者及其家属来说，首先。

　　如果我们看看有影响力的论文发表的结果医学文献联机数据库数据库(2018年12月访问)，我们会发现一篇早在1870年发表的关于神经胶质瘤的论文。在接下来的近150年里，仅在这个基地，我们就能找到超过87000篇关于同一主题的论文。另一方面，仅在过去5年的同一基础上，就发表了22，000多篇基本上是关于胶质瘤的文章(几乎占所有关于胶质瘤的出版物的四分之一)。这是否意味着近年来胶质瘤领域的研究比以往任何时候都更有成果？这是否预示着，或者至少给了我们希望，我们将找到控制这种严重疾病的方法？

　　在美国，原发性脑肿瘤约占所有癌症的2%，总的年发病率为每100，000人中22例，新增病例近80，000例，其中三分之一为恶性。

　　在过去的三十年里，科学家和专业人士以巨大的热情努力将这种严重的疾病纳入可治愈甚至治愈的范畴。随着时间的推移，脑胶质瘤患者的治疗发生了显著变化。毫无疑问，这场战斗的设计师，Hurvey Chusing，在二十世纪早期，试图通过手术和从大脑中切除肿瘤来解决这个问题。历史将很快表明，有脑瘤手术是不够的；对他们中的一些人来说，这根本不是第一选择或治疗。然而，不仅神经外科医生，而且肿瘤学家、病理学家、神经放射学家、法医以及其他相关医学和非医学学科也一直对胶质瘤感兴趣。同样重要的是制药工业和生物医学技术领域的研究人员对神经胶质瘤领域的兴趣。

　　2.我们在哪里

　　新的诊断模式和神经胶质瘤治疗的扩展，例如成像、立体定位和显微外科技术的标准化，实际上开始于20世纪80年代。然而，这些方法有助于更好、更安全、更精确地切除胶质瘤，但没有明确证实生存率更高。我们不得不期待更好的辅助治疗效果。

　　直到较近，很少有前瞻性随机研究证实全切除术改善了结果。切除时使用5-ALA使6个月无进展生存期和总生存期翻了一番。在几乎常规的实践中引入神经导航(无框架)活检，随后用一系列生物标志物分析肿瘤样本，胶质瘤治疗取得了显著进展；所以，即使在进入手术室进行肿瘤切除之前，现在也有可能有很多关于其性质的信息；对于低度恶性胶质瘤(LGG)和高度恶性胶质瘤(HGG)，可以更详细地进行胶质瘤切除术。我们应该记住，今天公认的做法是，当冷冻切片显示ⅲ级胶质瘤时，我们应该尽可能多地进行侵袭性肿瘤切除。对于ⅳ级(胶质母细胞瘤)，广泛切除对预后也很重要。.另一方面，中线肿瘤与肺叶肿瘤相比预后较差，可能是因为根治性切除可行，但难度较大。

　　随着时间的推移，胶质瘤患者的治疗和策略取得了重大进展。这尤其与恶性胶质瘤有关。治疗和诊断都发生了转变，重点是更强大的神经放射扫描设备，首先是磁共振成像。20世纪80年代末磁共振成像的引入彻底改变了颅内肿瘤的管理，今天先进的神经影像学是胶质瘤现代治疗的较重要前提之一。这是可能的，特别是因为结合使用了当代的放射形式，特别是整合了结构、代谢和功能成像，这为颅内胶质瘤的详细描述提供了较佳的多方面信息。确定胶质瘤种类和级别的方法走过了一条从传统的肿瘤宏观和微观病理组织学确认，通过形态学-组织学，到今天实际接受的分子和遗传学诊断的道路。

　　3.我们现在在哪里

　　脑胶质瘤很少被称为生长缓慢的肿瘤，较常见于年轻的成年人，表现为症状轻微或完全没有症状。世界卫生组织(世卫组织)的神经胶质肿瘤分类系统提供了指南，可以预测病程；因此建议采用治疗方式[七].然而，这些指南主要基于组织学诊断。欧洲神经肿瘤协会也提交了其指南[8].然而，在组织学上，相同的肿瘤可能有不同的病程、对治疗的反应以及较终的结果。携带诊断和预后信息的分子标记通过重新定义世卫组织每个类别中的肿瘤亚型增加了有价值的工具。这就是为什么这些分子生物标志物已经成为现代神经肿瘤学中肿瘤评估的一个组成部分[9].从这个意义上来说，生物标志物(IDH突变、MGMT启动子甲基化、1p/19q染色体缺失、EGFR和ATRX基因突变以及BRAF融合)等标志物今天可以指导临床医生在某些胶质瘤亚型中做出更好的决策，包括老年人间变性少突胶质细胞瘤和GBM9,10].全基因组数据的整合描绘了LGG的三个分子类别，我们今天相信那些没有IDH突变的在分子和临床上类似于GBM。

　　随着现代放射治疗手段和新型化疗药物的应用，胶质瘤的治疗取得了显著进展。在过去的十年中，一些研究涉及了非常有前途的替莫唑胺(TMZ)在胶质瘤治疗中的应用。Baumert等人在较近发表的随机研究结果中报告说，他们没有发现单独接受放疗或单独接受TMZ化疗的全部患者群体的结果有任何显著差异[12].另一方面，在刚刚发表的EORTC试验中，发表在Lancet上的关于2期的随机对照研究，van den Bent等人没有发现贝伐单抗(Avastin)和TMZ联合治疗相对于TMZ单一治疗在世卫组织II级和III级胶质瘤首次复发的患者中改善总生存率的证据，没有1p/19q协同作用。

　　胶质瘤治疗的一个新进展是定义了一个分子遗传学标志，它可以预测间变性少突胶质细胞瘤中1p和19q缺失患者的预后。具体来说，这些患者对丙卡巴嗪、CCNU环己基氯乙基亚硝基脲和长春新碱化疗或TMZ治疗反应良好。当谈到多形性胶质母细胞瘤(GBM)时，人们把希望放在了MGMT基因及其甲基化上。

　　外科手术方面，随着技术辅助工具的发展和使用，进步成为可能，首先是神经导航、皮层标测、皮层脑电图、神经监测、功能和术中磁共振成像、脑磁图。由于对肿瘤切除的扩展寄予了很大的希望，脑标测尤其为神经外科医生提供了额外的安全性，以尽可能提供较大的和当今流行的超全切除的良好结果。

　　当前的范式转变从全面的角度考虑神经胶质瘤的管理，考虑到大脑网络错综复杂的连通性。以前被认为不可手术的病变如今更容易切除，也更安全；外科医生对肿瘤有更大的自信和更好的术前知识，可以期待胶质瘤切除本身有更好的效果；患者可以期待更好的结果。这对于那些神经外科切除和切除范围(EOR)仍然是治疗和护理标准中较重要的部分的病变尤其重要。

　　为了获得尽可能好的结果，目前在胶质瘤手术中常规使用体感诱发电位、运动诱发电位、视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位和皮层脑电图(ECoG)。对于脑干胶质瘤，还需要直接电刺激(DES)的特异性标测、皮质球束MEP监测和脑神经支配的各种肌肉的自由运动肌电图(EMG)。清醒开颅术和术中用DES对语言和感觉运动功能进行标测已成为切除影响功能性皮质区和皮质下通路的脑肿瘤的标准技术。

　　目前的数据为毛细胞星形细胞瘤患者提供了预后信息，并证实年龄和肿瘤大小对OS有显著影响[18].对于间变性星形胶质细胞瘤患者，Nayak等人已发现中位总生存期2.9年，而1年OS率为87%。患有不适合切除或放射外科手术的肿瘤的患者需要新的治疗方法[19].神经科学家、研究人员和临床医生的共同努力提供了一种前所未有的能力，可以在微观、中观和宏观尺度上定位病变和评估人脑功能。

　　4.我们要去哪里

　　原发性脑肿瘤的治疗和更好的结果长期落后于其他肿瘤。神经肿瘤学、癌症和中枢神经系统免疫学的快速发展以及基因组学的进步创造了比以往更多的治疗机会。毫无疑问，胶质瘤患者的管理已经发生了重大变化。在过去的三十年里，我们发现了数百种二级、三级和四级胶质瘤的分子变化。在这些分子改变中，有三个特别值得注意，因为它们发生在神经胶质瘤形成的早期，在神经胶质瘤中普遍存在，或者与总生存期密切相关。染色体臂1p和19q的共残基(1p/19q共残基)，与少突胶质组织类型和对烷化剂化疗的敏感性有关。第二个是与独特的肿瘤细胞代谢相关的IDH1或IDH2基因突变。第三个是TERT启动子的突变，在侵袭性较强的人脑胶质瘤(ⅳ级星形细胞瘤)和侵袭性较小的弥漫性人脑胶质瘤(ⅱ级少突胶质细胞瘤)中都可见。

　　帕米尔和他的团队(2017)指出，大脑半球弥漫性胶质瘤的分子亚群导致不同的肿瘤生物学和临床行为[20].埃凯尔-帕索等人[21]发表了一项关于1081个神经胶质瘤样本的重要研究，他们根据三个改变将这些样本分为五个分子组:TERT启动子的突变、IDH的突变以及染色体臂1p和19q的共编码(图1).他们的结论是“这些组在发病年龄、总生存期以及与种系变异体的关联方面有所不同，这意味着它们的特征在于不同的发病机制”。有利于这一点，在未来，我们也应该纳入ATRX，TP53，EGFR或PTEN的改变或其他可能有助于考虑在脑胶质瘤诊断的改变[11].

　　基于肿瘤中1p/19q、IDH和TERT启动子突变的神经胶质瘤分子组的总生存率。

　　世卫组织一级肿瘤和世卫组织二级肿瘤不应归为低级别，因为这两种疾病过程明显不同。对于接受过肿瘤次全切除术的ⅱ级胶质瘤患者，巴克纳及其同事建议在放射治疗的基础上联合化疗[22].与真正的低度病变相反的是，例如，胚胎发育不良神经上皮肿瘤与持续生长和不可避免的恶性转化有关。这一事实支持了二级胶质瘤是癌前病变的概念，并且早期积极的外科治疗是其治疗途径的一个非常重要的部分。研究提示根治性切除术后，ⅱ级肿瘤背景中存在转化灶不一定需要立即辅助治疗。他们建议，应采用量身定制的方法，考虑切除范围、肿瘤的完整组织病理学和分子特征，并仔细评估切除边缘。

　　神经胶质瘤边界的划分是一个综合研究的主题，考虑到很难从宏观上或用当今可用的成像技术如功能磁共振成像(fMRI)、正电子发射断层扫描(PET)、光谱学和扩散张量成像(DTI)来清楚地定义肿瘤和健康脑组织之间的界限。现代神经生理学在指导脑肿瘤手术中起着非常重要的作用。对于位于关键功能区附近的肿瘤，清醒开颅术中使用电刺激标测(IEM)有助于较大限度地扩大切除范围，并较小化永久性神经疾病的风险，从而大幅提高患者的生存率和生活质量。

　　5.有希望吗

　　尽管在理解原发性脑肿瘤的遗传学和技术进步方面取得了进展，使得安全和广泛的肿瘤切除成为可能，但原发性脑肿瘤仍然是一项艰巨和具有挑战性的工作。由于神经胶质瘤包括各种不同的组织学肿瘤类型和恶性程度，分子影像学方面的当代成就为我们提供了一个独特的机会，对神经胶质瘤病理生理学进行全面的跨学科评估，直接影响患者可用的内科和外科治疗策略。脑瘤神经外科中的个体化手术的概念，即特别是神经肿瘤学中的神经胶质肿瘤，实际上是基于这样的目标，即提供尽可能根治性的肿瘤切除，而不引起(额外的)神经功能缺损。

　　不幸的是，ⅳ级恶性胶质瘤特别是复发的患者预后不佳，目前没有有效的治疗方法，但有一些有希望的药物，如疫苗免疫疗法或重组非致病性脊髓灰质炎病毒嵌合体(PVSRIPO)。Desjardins等人较近报告称，接受PVSRIPO免疫治疗的患者在24和36个月时的总生存率高于对照组[29].手术切除范围仍然是预后的重要预测因素。实现肿瘤的完全切除而没有明显的并发症需要对可用的手术方法有透彻的了解。对于这些患者中的大多数来说，短期放射治疗与同步和辅助TMZ将带来益处，而贝伐单抗的获益有限。有一些观点认为某些抗癫痫药对神经胶质瘤患者的预后也有有利的影响，但是这些研究没有给出肯定的结果。为了提供高度个性化的药物，我们还必须在分子神经病理学方面做出更多努力。

　　未来我们想看到什么？假设风险组的患者将接受核磁共振波谱、7T核磁共振或类似的核磁共振原型扫描。在机器人医疗中心一级，将进行肿瘤的针吸活检，随后将进行病变的肿瘤学表征，并读取和定义基因图谱。干细胞领域的研究在未来也有重要的地位和意义。通过干细胞的方式，将产生一种特定的药物，针对特定的患者进行个体化治疗，并通过机器人手术和注射针将其植入受肿瘤影响的大脑区域。这些根本不是对未来一二十年不切实际的期望。也许有点超前，但期待接种胶质瘤疫苗也是现实的，也就是说，在肿瘤本身生长之前，特异性修复干细胞将识别大脑中“神经胶质瘤受损”的部分，从而对其进行预防性工作。

　　期待当代神经肿瘤学家永远解决神经胶质瘤问题并不为过。我们应该勇敢地坚持下去。时间就是大脑。