小儿高级别神经胶质瘤：目前的分子格局和治疗方法

　　恶性胶质瘤占所有新诊断的儿童颅内肿瘤的6.5%，尽管其他儿童肿瘤的治疗取得了进展，但其结果与成人相当，5年生存率不到20%。目前还没有明确的与高级别胶质瘤相关的环境病因。一些遗传综合征与儿童高度胶质瘤相关，包括1型神经纤维瘤病(NF1)、特考特综合征和李弗劳梅尼综合征。NF1是一种常染色体显性遗传病，常与视神经胶质瘤相关，也增加了发展为高级别胶质瘤的风险。Li Fraumeni综合征是一种临床和基因异质性的遗传性癌症综合征，是由肿瘤抑制基因TP53突变引起的，导致包括高度胶质瘤在内的多种儿童脑瘤。

　　病理组织病理学

　　AA（间变性星形细胞瘤）和和GBM（胶质母细胞瘤）为弥漫性、浸润性恶性胶质瘤，特征是大量核分裂和局部组织侵犯，典型发生在深部白质束，如胼胝体、前连合、穹窿和内包膜。来自多机构儿童癌症组(CCG) 945研究的样本确定，增殖指数和儿童高级别胶质瘤结局之间有很强的相关性。特别是AA的MIB-1标记低于GBM，且增殖指数与无进展生存(PFS)呈显著负相关。事实上，MIB-1指数低于18%的肿瘤，5年PFS为33.7%。值得注意的是，较近的数据表明预后是由分子分类决定的，与增殖指数无关。原发性病变发生在一个或两个大脑半球的广泛和弥漫性浸润被称为大脑胶质瘤病，这是一种与肿瘤控制受损和生存率降低相关的不寻常的生长模式。与低级别星形细胞瘤相比，AA表现出核异型性、更大的细胞、多个有丝分裂象和高度的细胞多形性。坏死或微血管增生是GBM的特征性表现，这是一种典型的异质性肿瘤，囊性变硬变软，散布在出血和坏死的斑状区域中，使大体标本呈虫蛀样。AA和GBM的边界往往界定不清，如果取样不完全，肿瘤不同部位的显著差异可能导致误诊。GBM通常有三个区域。从肿瘤中心到周围，内部坏死和退变汇合的区域与神经影像学研究中的低衰减区域相对应。中央区域通常被不规则的致密带包围，更多的血管组织与高衰减和对比度增强区域相对应。在周围，一个小细胞密度、水肿和显微镜下肿瘤浸润的周边区域从肿瘤主块延伸出指状突起。世卫组织高级胶质瘤中其他不常见的肿瘤类型包括间变性少突胶质细胞瘤(AO)、间变性混合胶质瘤和多形性黄质星形细胞瘤、神经节胶质瘤和毛细胞型星形细胞瘤。由于这些组织学亚型罕见，病理诊断尤其具有挑战性。

　　分子变异

　　较近WHO CNS肿瘤分期更新，识别已建立的高级别胶质瘤的分子变异，包括idh1野生型和idh1突变的胶质母细胞瘤，以及H3-k27m突变的弥漫性中线胶质瘤，这突出了这些分子特征对临床结果的重要性。尽管组织相似性,儿科高级神经胶质瘤的分子特征从成人同行有很大的不同,无论是突变模式和预后意义的突变。特别是大约有40%的儿科高级神经胶质瘤与肿瘤抑制基因的突变有关TP53。TP53突变未与成人高级别胶质瘤预后相关，但低p53表达与儿童5年PFS改善相关。p53低表达的儿童肿瘤有44%的5年PFS。

　　在儿童高级胶质瘤中已经发现了其他一些突变和改变的分子表达模式。与成人相比，儿童高级别胶质瘤不太可能出现表皮生长因子受体(EGFR)基因的扩增，也不太可能出现肿瘤抑制因子PTEN的突变。然而，尽管PTEN突变率较低，但大约80%的儿童高级别胶质瘤显示PI3-kinase/Akt/mTOR通路被激活，这可能是PTEN启动子甲基化改变的结果。在许多儿童GBMs中也观察到过表达Y-box-protein 1 (YB1)，其中一部分显示Ras和Akt通路激活。较后,高分辨率新创儿科高级神经胶质瘤的基因体分析揭示了局部放大的酪氨酸激酶受体基因PDGFRΑ。虽然EGFR、PTEN、YB1和PDGFRA在儿童高级别胶质瘤中的预后意义尚不清楚，但它们都代表了分子制剂的潜在治疗靶点。在这方面，大约10%的儿童恶性星形细胞瘤存在BRAFV600E突变。个别病例报告显示，靶向药物治疗BRAF突变型儿童胶质母细胞瘤取得了令人鼓舞的结果，临床试验正在进行中。

　　未来展望

　　正在进行的儿科高级别胶质瘤调查的主要目标是提高总体生存率和提高长期生活质量。放射治疗和外科手术对于儿童高级别胶质瘤的作用已经确定，但更佳的化疗方案仍不清楚。当前研究正在研究新的分子疗法和免疫疗法,联合治疗,化疗剂量强度,和机体代理。额外的试点研究正试图通过免疫操作,提高癌细胞针对新型药物传输策略,并使用产毒病毒载体的基因治疗。

　　后记

　　与成人相比，高级别胶质瘤在儿科人群中较少见，而且在生物学上是不同的，但尽管如此，它仍会导致显著的发病率和死亡率。患有高度胶质瘤的儿童长期预后差。对于3岁以上的儿童，高级别肿瘤可以采用联合手术、放疗和辅助化疗的积极治疗，尽管更好的化疗策略仍需探索。对于年龄小于3岁的儿童，在允许的情况下应延迟放射治疗，以避免对发育中的大脑产生严重的不良影响。

　　INC旗下世界神经外科顾问团（World Advisory Neurosurgical Group，WANG）是由世界各发达国家神经外科宗师联合组成的大师集团。INC旗下各学术团队的教授均为世界神经外科联合会(WFNS)及各种国际神经外科学术组织的主席级别成员，世界神经外科各大知名专业杂志主编，他们在各自领域对世界神经外科做出过巨大贡献，其手术经验和技术能力享有至高无上的学术地位。

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　　参考文献：Doi：10.1007 / s11060-017-2393-0