5年存活率不到2%！对付这种恶性脑瘤，INC大咖Rutka带来MRgFUS新技术

　　一、DIPG：孩子的“死亡通知书”

　　“如果你问我什么肿瘤在儿科预后最差，大多数人会告诉你是DIPG，但有一天我希望回答它不是。”

　　——世界神经外科联合会(WFNS)现任执行委员会&顾问委员会成员James T. Rutka教授

　　DIPG，英文全称为Diffuse Intrinsic Pontine Glioma，也称弥漫性内生性桥脑胶质瘤，占儿童脑肿瘤的10%-20%。DIPG 是儿童脑瘤死亡的主要原因 ，作为名副其实的“死亡使者”，DIPG到目前为止尚无治愈的方法，90%的DIPG患儿会在诊断后的18个月内离开，全球每年有成千上万6-9岁的孩子生命如流星般陨落，他们的笑容被永远定格在天真烂漫的年纪。

　　在国际DIPG数据库最近的一项研究中，DIPG患儿的中位数总体生存时间为诊断后的11个月，肿瘤进展的时间是诊断后7个月，中位总生存期(OS)在8 -12个月，只有10%的DIPG患儿存活超过2年，5年的存活率更是不到2%。

　　二、DIPG治疗进展：困难重重

　　总体上，儿童肿瘤的存活率普遍大于80%，而作为儿童恶性脑瘤之一的DIPG却几乎难以治疗，多年来，它的治疗之路可谓困难重重。

　　1. 侵略“生命禁区”，浸润脑组织

　　DIPG生长于大脑底部的脑干中线区域，这一位置被称为“生命禁区”。由于脑干控制着许多基本生命功能，如呼吸、心跳和意识等，手术风险极高，可能导致严重的并发症甚至死亡。

　　同时，由于肿瘤边界不清楚，呈弥漫浸润性生长，与周围正常的脑组织融合在一起，无法辨认，因此，手术难以实施，无法完全切除肿瘤。

　　此外，DIPG有时会在治疗前扩散到脑干之外。在诊断时，约20%DIPG患者的疾病已扩散到脑或脊柱或脑膜的远端区域。后一种类型的疾病扩散被称为软脑膜转移。在治疗后随着疾病恶化，DIPG也可扩散到脑、脊髓或脑膜的其他部位。

图：DIPG患儿磁共振成像 (T2) 显示脑桥中的弥漫性膨胀性高信号病变(白色箭头)，并伴有相关的信号变化。这些肿瘤由于边界不清且位置深在，因此无法通过手术切除。

　　2. 对放疗不敏感，无法跨越血脑屏障

　　放疗可能是目前唯一一种在延长无进展生存期方面被证实有效的治疗方法，可以提供短暂的症状及神经功能改善。如果不进行放疗，患者生存时间大约为4个月;经过放疗后，病变短期控制，但仍不免进展，患者生存时间大约为6-11个月。但DIPG对放疗的敏感性较低，尤其是具有H3K27M突变的肿瘤，其放疗抵抗性更强。

　　此外，目前还没有经过验证的化疗药物已被证明会增加无进展生存期。许多旨在研究现有烷化剂或新辅助放疗的临床试验大部分以失败告终。针对其他生物和分子途径的药物也被证明单独或与放疗联合使用无效。

　　主要原因在于，与其他高级别胶质瘤不同，DIPG在MRI上没有或不规则的对比增强，这意味着血脑屏障(BBB)的保留。这也可以解释为什么先前被证明对其他胶质瘤有效的化疗药物却在DIPG中失败——化疗药物难以穿过血脑屏障达到肿瘤部位，且DIPG对多数化疗药物的反应也不佳。即使结合放疗和化疗，也未能显著提高生存率。

　　更令人无奈的是，DIPG侵袭性高，恶化进展快，加上缺乏改变疾病自然史的有效药物治疗和标志性成像，导致病理诊断获得难，活检手术风险大，即使可以活检，对患者也几乎没有诊断或治疗优势。活检的缺乏导致长期以来对DIPG的基础生物学理解不足，并且缺乏具有代表性的经验模型系统。

　　3. 生物特性复杂，治疗手段有限

　　DIPG的发生与多种遗传和分子生物学变异有关，如H3K27M突变等。这些变异使得肿瘤细胞具有更强的增殖能力和抗凋亡能力，从而增加了治疗的难度。世界卫生组织WHO的中枢神经系统脑肿瘤分类中提出，大约有85%的DIPG病例中有H3K27M突变，这提示着预后更差，生存期更短，其5年生存率不到1%。

图：DIPG的三个分子亚群——MYCN、Silent 和 H3K27M。

　　此外，DIPG在肿瘤内部和肿瘤间存在显著的异质性，即不同部位的肿瘤细胞在基因表达、代谢特征等方面存在差异。这种异质性使得针对单一靶点的治疗难以取得理想的效果。

　　DIPG的治疗主要依赖放疗和化疗等传统手段，但这些手段的效果有限。虽然近年来在溶瘤病毒治疗、靶向治疗和免疫治疗等方面取得了一些进展，但这些新方法仍处于临床试验阶段，尚未广泛应用于临床。

图：INC国际Rutka教授目前对DIPG的了解总结。详细说明了DIPG的关键临床、病理和遗传特征。

　　三、对抗DIPG：新的希望

　　Rutka教授致力于各类不同儿童恶性脑瘤的治疗研究，在其带领下，SickKids医院的 Arthur & Sonia Labatt 脑肿瘤研究中心在治疗这种棘手的疾病方面取得了令人惊喜的进展。

　　1. MRgFUS可跨越血脑屏障

　　MRgFUS能够跨越血脑屏障而不会造成持久的组织损伤，针对DIPG的特定区域，并提高治疗的强度和准确性。在临床前模型中，MRgFUS已被证明可显著增加脑瘤内药物浓度并同时促进细胞死亡。

图：A，磁共振引导聚焦超声临床前系统。B，聚焦超声(FUS)递送导致肿瘤中血脑屏障暂时突破的示意图。C， FUS对血管内微泡的影响以及导致 BBB 突破允许金纳米颗粒(GNP)递送的示意图。

　　Rutka 教授的团队或是首先使用该技术治疗这种高度侵袭性儿童肿瘤的团队。目前，这项工作已进入Ⅰ期临床试验，并成功为多名患儿进行手术，证实了MRgFUS的安全性。

　　2. MRgFUS的治疗原理 & 流程

　　在MRgFUS(磁波刀)治疗过程中，通过磁共振成像(MRI)定位靶点位置、获得实时靶点温度信息，指导治疗效果判断。MRgFUS的治疗优势在于其非侵入性，避免了传统手术的切口和创伤，减少了感染风险和恢复时间。

　　MRgFUS可利用超声聚焦能量的热效应，聚焦于脑内治疗靶点，实现靶点的生物毁损，达到治疗目的。MRgFUS的热消融精度高，实现了经颅超声能量的有效传递和精准聚焦，并准确控制消融靶点的大小和位置，对靶点周围组织的异常损伤风险小。在治疗过程中，医生可以实时监测靶点温度，确保患者安全。

图：MRgFUS治疗流程

　　3. MRgFUS的更多适应症

　　除了DIPG，MRgFUS近年来在多种疾病的临床治疗中得到了广泛应用。2012年获欧洲CE认证批准用于治疗药物难治性特发性震颤或以震颤为主型帕金森病、神经性疼痛。特发性震颤是一种常见的运动障碍性疾病，表现为手部、头部或身体其他部位的不可控制的震颤。

　　此外，MRgFUS还在探索用于治疗其他精神疾病，如难治性强迫症、难治性抑郁症、焦虑症、精神分裂症以及神经性厌食症等。这些疾病的发病机制复杂，传统治疗方法效果有限，而MRgFUS的无创性和精准性为其提供了新的治疗可能。

　　在肿瘤治疗方面，MRgFUS已成为治疗子宫肌瘤的一种有效方法，它可以缩小肌瘤，缓解症状，并且不影响生育能力。磁波刀还能够精确地消融前列腺癌组织，同时尽可能保护周围的健康组织。针对其他软组织肿瘤，如乳腺癌、肝癌等，MRgFUS正在临床试验阶段。

　　同时，MRgFUS也可以用于缓解骨转移癌引起的疼痛，并破坏骨转移病灶。其有助于促进骨折愈合和减轻疼痛的功能，使MRgFUS正在成为骨病治疗的新选择。

　　虽然MRgFUS在多种疾病的临床治疗中表现出色，但其疗效和适应症仍在不断研究和发展中。因此，应根据患者的具体情况评估和选择合适的治疗方法。

图：不同国家或地区MRgFUS治疗适应症随时间变化。图源：Focused Ultrasound Foundation.State of the Field 2018[EB/OL]

　　参考资料：

　　1.Mathew RK, Rutka JT. Diffuse Intrinsic Pontine Glioma : Clinical Features, Molecular Genetics, and Novel Targeted Therapeutics. J Korean Neurosurg Soc. 2018 May;61(3):343-351.

　　2.Lindsey M. Hoffman et al. Clinical, Radiologic, Pathologic, and Molecular Characteristics of Long-Term Survivors of Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG): A Collaborative Report From the International and European Society for Pediatric Oncology DIPG Registries. JCO 36. 1963-1972(2018).

　　3.James Rutka et al. Diffuse intrinsic pontine glioma: current insights and future directions. Chin Neurosurg J. 2021 Jan 11;7(1):6.