达拉菲尼在BRAFV600E突变的毛细胞星形细胞瘤儿童中的作用

　　中枢神经系统肿瘤是婴儿和14岁儿童较常见的实体肿瘤之一。其中，毛细胞星形细胞瘤是儿童和青少年较常见的中枢神经系统原发性肿瘤，占0-17岁组中枢神经系统肿瘤的23.5%。他们被认为是相对良性的低级别胶质瘤(WHO分级I级)。

　　毛细胞星形细胞瘤较常见的部位是小脑(42%)，其次是幕上室(36%)，视神经通路和下丘脑(9%)，脑干(9%)和脊髓(2%)。患者可能表现为脑室阻塞导致颅内压增高的症状和体征。这些症状包括头痛、恶心、呕吐、脑神经麻痹、局灶性癫痫和偏瘫。

　　在影像上，毛细胞星形细胞瘤通常表现为实性或囊性肿块。在计算机断层扫描(CT)扫描，它们表现为圆形或椭圆形，界限明确的等密度或低密度病变，对比度显著增强。在磁共振成像(MRI)上，T1序列为等信号或低信号，T2和FLAIR序列为高信号，为强扩散增强。

　　毛细胞星形细胞瘤被认为预后良好，据报道10年总生存率超过90%。大部分毛细胞星形细胞瘤可全部切除，但位于关键或深部区域(如脑干和下丘脑)的约20%的毛细胞星形细胞瘤可能无法完全切除。在只能做活检的情况下，应考虑化疗等其他管理策略。手术后的放射治疗可以使用，但有明显的副作用。

　　BRAF是编码B-raf蛋白的原癌基因，是RAS-MAP激酶信号通路的一部分，参与多种细胞功能，如细胞增殖、细胞周期阻滞、终末分化和凋亡。BRAF突变与许多癌症有关，包括恶性黑色素瘤和甲状腺乳头状癌。

　　毛细胞星形细胞瘤中较常见的异常是KIAA1549和BRAF基因的融合，60%75%的PAs具有KIAA1549:BRAF融合。然而，多达16%的PAs被发现具有BRAFV600E突变，这是一个位于氨基酸位置600的错义突变，缬氨酸被谷氨酸(BRAFV600E)取代，这启动了MAPK/ERK信号通路的构成激活。肿瘤抑制基因CDKN2A的改变也被证明会影响brafv600mutation低级别胶质瘤的儿童患者的预后。CDKN2A缺失患者的5年无进展生存期(PFS)比平衡突变患者更糟糕(分别为24.0%和68.7%)。

　　自BRAF抑制剂问世以来，BRAF突变肿瘤患者的临床结果取得了巨大进展。Dabrafenib是一种选择性BRAF抑制剂，有效率高，毒性小，PFS长。一项I/IIA期研究评估了dabrafenib在儿童braf突变复发难治性低级别胶质瘤(LGG)患者中的疗效和安全性，其中包括PA，总缓解率为44%，中位PFS为35个月。另一项研究使用小鼠异种移植瘤模型比较了各种信号抑制剂如依维莫司(mTOR)、PLX4720(BRAFV600E)和AZD6244(MEK1/2)对胶质瘤的影响。PLX4720+AZD6244总体上是较优的组合，在体内中显示延长生存期和减少肿瘤生长。有少数病例系列和报告显示，使用vemurafenib治疗儿童高级别brafv600e突变胶质瘤有良好的效果。此外，在一名儿童患者中发现brafv600e突变的播散性OPG对selumetinib(MEK抑制剂)难治，但对dabrafenib显示临床反应。然而，除了LGG，肿瘤没有进一步的活检分级，尽管较初达非非尼对肿瘤有反应，肿瘤继续进展，直到患者的期满。目前，两项临床试验正在进行中，一项是评估dabrafenib联合trimatenib治疗BRAFV600胶质瘤儿童和青少年的活性，另一项是确定vemurafenib治疗BRAF v600e突变胶质瘤儿童的剂量的II期试验。

　　结论

　　该病例报告增加了支持BRAF抑制剂用于BRAF v600e突变的原发性脑肿瘤的新数据。

　　我们认为PA患者应该进行检测BRAFV600E突变和BRAF抑制剂如dabrafenib治疗应该被考虑。越来越多的证据证明需要进一步的研究和临床试验来评估BRAF抑制剂的作用

　　BRAF-mutated脑瘤。

　　相关参考资料来源：DOI：10.1007/s00381-019-04346-2