研究揭示了治疗带有基因突变的儿童高级别胶质瘤的新方法-国际神经外科医生集团

　　“我们的发现具有直接的转化潜力，这令人兴奋，”高级研究作者Maria Castro博士说，他是R.C.Schneider神经外科学院教授和密歇根医学院细胞和发育生物学教授。

　　该小组开发了一种儿童神经胶质瘤的小鼠模型，该模型具有一种叫做H3.3-G34的组蛋白突变。大约一半患脑癌的儿童会出现这种突变。小鼠模型使研究人员能够在功能性免疫系统存在的情况下研究肿瘤的生物学，揭示了长期生存的前景。

　　带有H3.3突变的肿瘤在修复DNA的方式上有缺陷。这意味着肿瘤对放射疗法更敏感，这种疗法通过损害DNA而起作用。结合手术，放射治疗已经成为儿童高级别胶质瘤的标准疗法。

　　该发现还表明，通过将辐射与一种小分子控制剂配对，可以进一步削弱DNA损伤反应，从而协同效应。他们使用pamiparib在人类细胞培养物和小鼠中测试了这一点，pamiparib是一种PARP控制剂，已被证明可以穿过血脑屏障。

　　“如果我们将控制DNA修复的小分子与放射治疗结合起来，放射治疗会变得更加合适。我们看到这种方法不仅提高了小鼠的中位存活率，而且给了我们长期存活者，”卡斯特罗-洛温斯坦实验室的博士后圣地亚哥·哈斯博士说。哈斯是这篇论文的一作者，发表在临床调查杂志。

　　更重要的是，当研究人员向接受联合治疗并长期存活的小鼠注射另一种肿瘤时，80%的小鼠能够消除新的肿瘤，而无需任何额外的治疗。这表明了免疫记忆，这对于预防癌症复发至关重要。

　　这很关键。这种不同的肿瘤通常可以通过手术切除。但是大约一年后，肿瘤又复发了——这就是患者的死因。通过将辐射与控制DNA修复的小分子相结合，我们不仅消除了原发性肿瘤块，而且还获得了免疫记忆来保护这些动物免于肿瘤复发。这是一个重要的考虑因素。"

　　Maria Castro博士，R.C.Schneider神经外科学院教授，密歇根医学院细胞和发育生物学教授

　　之前的一项临床试验测试了一种不同的PARP控制剂在儿童高级别神经胶质瘤中的作用，但由于反应不佳而停止。研究人员观察了所用的控制剂veliparib，发现它在穿过血脑屏障方面不如pamiparib合适。此外，它在杀死肿瘤细胞方面并不合适。当在动物模型中测试时，它没有提供与辐射结合的生存益处。该试验也没有根据基因突变选择患者。

　　“这是精确医疗如何发挥作用的一个很好的例子。当我们可以对肿瘤进行分子分析时，它可以告诉我们针对肿瘤细胞的突变应该采取什么样的治疗方法。一种尺寸并不适合全部人，”Pedro Lowenstein，医学博士，Richard C.Schneider神经外科学院教授和密歇根医学院细胞和发育生物学教授说。

　　更进一步，研究人员还在细胞质中观察到细胞核外的DNA片段，这是一种不寻常的现象，表明病毒感染或细胞损伤。通过这一研究，他们发现细胞质中的DNA刺激了一种叫做STING的途径，这种途径对免疫系统来说是一种警钟，发出一些不对劲的信号。

　　卡斯特罗说:“这些肿瘤细胞中的刺痛通路被激活，这表明我们可以从另一个新的治疗角度来治疗这些肿瘤，即阻断刺痛通路。”

　　在60%接受治疗的小鼠中，将针刺激动剂与辐射结合导致长期存活和免疫记忆。

　　在儿科癌症患者中常规筛查H3.3突变。此外，全部测试的疗法都已经获得FDA批准。研究人员目前正在努力将他们的发现转化为两项临床试验，一项是用辐射测试帕米帕里，另一项是用辐射测试一种刺痛激动剂。